一种含有球形硫酸氢氯吡格雷i晶型的药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，特别的，本发明涉及一种含有球形硫酸氢氯吡格雷I 晶型的药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 硫酸氢氯吡格雷（CAS: 135046-48-9)，是氯吡格雷的硫酸盐，英文名Clopidogrel Hydrogen Sulfate，化学名为：（s)-a-(2-氯苯基）-6,7-二氢噻吩并[3, 2-c]吡啶-5 (4H) 乙酸甲酯硫酸氢盐。硫酸氢氯吡格雷是一种抗血小板聚集剂。该产品由法国制药企业赛诺 菲-安万特公司研制，并于1998年首次在英国和美国上市，硫酸氢氯吡格雷于2001年进入 中国，临床上用于预防动脉粥样硬化血栓形成事件。目前，国内的硫酸氢氯吡格雷制剂产品 主要有赛诺菲-安万特公司的波立维（Plavix)和深圳信立泰药业股份有限公司的泰嘉。
[0003]
[0004] 硫酸氣氣P比格雷的主要晶型有I型和II型两种，其中II型晶型为热力学稳定晶 型，而I型晶型则为热力学不稳定晶型。
[0005] 目前市售硫酸氢氯吡格雷制剂产品多采用I型晶体，而硫酸氢氯吡格雷I型晶体 对于湿热不稳定，因此常规湿法制粒-压片的方法并不适用于硫酸氢氯吡格雷制剂中，目 前常用干法制剂工艺制备硫酸氢氯吡格雷制剂。
[0006] 本领域公知，干法制剂工艺进一步分为干法制粒-压片工艺及粉末直压工艺。深 圳信立泰药业股份有限公司曾在CN200610063151. 7公开了一种含有硫酸氢氯吡格雷的固 体制剂干法制粒-压片工艺，该工艺可以制备得到符合临床使用的硫酸氢氯吡格雷口服制 剂。但是干法制粒-压片工艺需要先将混粉压制成大片后粉碎、整粒，最后压片，工序多且 繁琐，更重要的是干法制粒-压片工艺产能存在不足，无法满足日益增长的市场需求。
[0007] 粉末直压工艺为将含有有效成分的混粉不经制粒工序，直接压片制备成口服片 剂，粉末直压工艺具有工艺简单、产能大等优点，是口服制剂制备工艺的发展方向。据报 道，欧美发达国家很大比例的口服固体制剂采用粉末直压工艺制备。但是，该工艺对于混 粉的粉体学性质有较高的要求，流动性或可压性不佳的粉体不适宜采用粉末直压工艺。对 于硫酸氢氯吡格雷，目前市场上多采用其I型结晶制备制剂产品，I型结晶为热力学不稳定 晶型，尽管其在溶解性方面具有优势，但是由于其常规粉体多具有很强的静电，可压性也不 好，使得其一方面流动性不佳，另一方面在粉末直压工艺中极易发生粘冲从而导致生产无 法顺利进行。
[0008] 中国专利CN201180072203. 6公开了一种球形硫酸氢氯吡格雷I型晶体的制备方 法，及采用该球形结晶的粉末直压制剂。其工艺采用2-丁醇/环己烷体系制备得到粒径分 布为：d(0.1 ) = 52.536 ym，d(0.5) = 74.567 ym，d(0.9) = 106·074μπι 的球形结晶，该结 晶改善了硫酸氢氯吡格雷的流动性，并且减小了粉体的静电效应。但是，该工艺的关键技术 因素之一即为硫酸-环己烷溶液需要在冷却条件下缓慢加入溶剂体系中，由于浓硫酸与环 己烷不互溶，使得在加入溶剂体系过程中易造成体系局部硫酸浓度过高而使所得结晶颜色 变深，影响结晶质量；另外，由于该工艺所需时间较长，而过长的反应时间一方面存在转晶 的风险，另一方面也会因为晶体的过度不规则生长而降低晶体堆密度。以上技术缺陷导致 所得制剂颜色变深，并且由于晶体堆密度过低，仍然无法避免粘冲现象发生。
[0009] 因此，实现硫酸氢氯吡格雷粉末直压仍然是现有技术未解决的技术问题。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种含有球形硫酸氢氯吡格雷I晶 型的药物组合物，其粉体性质有利于实现粉末直压工艺，且在压片过程中无粘冲现象，所得 固体口服制剂符合临床用药要求。
[0011] 本发明的上述有益效果通过以下技术方案实现。
[0012] -种含有球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的药物组合物，包含球形I晶型的硫 酸氢氯吡格雷、填充剂、崩解剂和润滑剂，其特征在于所述硫酸氢氯吡格雷的粒径 90 μ m < D90 < 150 μ m，且堆密度为 0· 7g/mL ~0· 9g/mL，振实密度为 0· 8g/mL ~1.0 g/mL。
[0013] 以上技术方案实现的关键之一在于有效成分硫酸氢氯吡格雷的粉体形态，当硫酸 氢氯吡格雷的粒径90 μ m彡D90彡150 μ m，且堆密度为0. 7g/mL~0. 9g/mL，振实密度为 0. 8g/mL~1.0 g/mL时，其流动性适中，适合粉末直压工艺中使用。具体的，硫酸氢氯吡格雷 的粒径、堆密度及振实密度需要同时满足上述范围，其粉体学性质才可以同时满足流动性 及可压性的要求，才可以实现粉末直压工艺。更具体的，本领域技术人员公知，药物粉体的 粒径与堆密度、振实密度无必然联系，即便是粒径范围相近的粉体，也可能对应着截然不同 的堆密度、振实密度。对于本发明所述的球形硫酸氢氯吡格雷I晶型，其实际颗粒形态可以 是表面充满缝隙的球状物，可以是表面呈"刺猬"状的球状物，也可以是呈不规则的椭圆状 等等，其在检测中均可以体现出相同/相近的粒径范围，进而体现为类似的流动性，但却可 以体现为截然不同的堆密度和振实密度，其在实际制剂过程中的表现也存在明显差别，当 堆密度、振实密度过小时，直压粉体与冲头在相对高压下有相对较长的接触时间，并在冲头 温度较高时粘附在冲头表面，表现为直压工艺进行一段时间后出现"粘冲"现象；而堆密度、 振实密度过大时，直压粉体混合过程中易出现混合不均匀、原辅料易分层的现象，不利于产 品质量的控制。优选的，硫酸氢氯吡格雷的粒径为100 μ m < D90S 120 μ m ;更优选的，硫酸 氢氯吡格雷的粒径为100 μ m < D90 < 120 μ m，60 μ m < D50S 90 μ m，且堆密度为0· 72g/ mL ~0· 82g/mL，振实密度为 0· 82g/mL ~0· 92g/mL。
[0014] 以上技术方案实现的另一个因素是处方的选择。具体的，辅料用量的增多有利于 降低粘冲的可能性。如无特别说明，本发明制剂处方中的有效成分用量均以硫酸氢氯吡格 雷计。所述填充剂为硅化微晶纤维素、微晶纤维素、无水乳糖、甘露醇等中任意一种或两种 以上的混合物，优选硅化微晶纤维素，当硫酸氢氯吡格雷的质量份为1时，所述填充剂的用 量为1. 5~2. 5份，优选1. 9~2. 4份；所述崩解剂为低取代羟丙甲纤维素、交联聚维酮、交 联羧甲基纤维素钠等中任意一种或两种以上的混合物，优选低取代羟丙甲纤维素，当硫酸 氢氯吡格雷的质量份为1时，所述崩解剂的用量为〇. 05~0. 5份，优选0. 1~0. 3份；所 述润滑剂为氢化蓖麻油、微粉硅胶、山嵛酸甘油酯等中任意一种或两种以上的混合物，优选 氢化蓖麻油，当硫酸氢氯吡格雷的质量份为1时，所述润滑剂的用量为〇. 05~0. 5份，优选 0· 1 ~0· 3 份。
[0015] 本发明所述制剂处方使用的球形硫酸氢氯吡格雷I晶型满足上述粒径及堆密度 的描述即可，本发明的一个优选技术方案，所用球形硫酸氢氯吡格雷I晶型采用如下工艺 制备得到：
[0016] -种制备球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的方法，所述方法包含如下步骤：
[0017] (1)将氯吡格雷游离碱溶解在2-丁醇中，得到浓度为0. 02~0. lg/mL的游离碱溶 液，在0~35°C温度条件下，60min内加入0. 5~2. Omol/L硫酸的2- 丁醇溶液，加入硫酸 与氯吡格雷游离碱的摩尔比为〇. 8~I. 1:1 ;
[0018] (2)保持步骤（1)温度范围，加入与氯吡格雷游离碱质量比为1~10wt%的硫酸 氢氯吡格雷I晶型晶种后，保持温度搅拌4~8h ;
[0019] (3)过滤、洗涤及干燥，得到硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体。
[0020] 该方法球形晶体产品为球形生长机理得到，采用该方法有助于硫酸氢氯吡格雷在