一种可植入式多功能复合型蚕丝蛋白微针阵列及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及生物医学工程技术领域，特别是涉及一种可植入式多功能复合型蚕丝蛋白微针及其制备方法。
【背景技术】
[0002]药物治疗是现代临床医疗的重要组成部分，抛开药物本身，最优化的给药途径往往决定了药物的实际疗效，常规给药方式包括透皮给药、口服和注射。透皮给药时，药物对皮肤的渗透起着重要作用，但是皮肤外层的角质层会对药物的吸收造成阻碍，药物也不易深入体内，导致对药物的选择非常局限。口服药物时，药物首先经过肠胃、肝脏等器官，肠胃的消化作用以及肝脏的首过效应常使药物过早的发生分解，失去活性，造成靶器官的实际药物浓度并不高，并且存在一系列的胃肠道副作用；注射给药虽然将药物直接引入脉管系统，但需要使用特殊的注射器械和针头，由专业人员操作完成，由于针头尺寸较大，针头的刺入不仅会刺激皮肤深层神经细胞给人体造成痛苦，还会造成皮肤局部创伤，加大伤口感染几率，此外，一部分人类疾病，器官和组织存在天然生理“屏障”，使得血液中的药物无法或较少直接进入受累器官和组织，造成治疗效果的不理想。随着现代科学技术的发展，虽然在生物医学领域中涌现出丰富的药物，但如何将这些药物引入人体，并直接作用于病灶，却面临着诸多的困难，最主要的包括:1、给药过程有创；2、药物载体生物兼容性差；3、药物在基质分布不均或分布情况未知；4、药物释放或作用过程不可调节；5、单次给药只能局限在一种药物；6、传统局部给药方式药物利用效率较低；7、制作工艺复杂，成本较高。
[0003]微针技术是一种近些年来得到广泛关注的给药方式。由于不会接触到神经，所以不会有疼痛感；微针尺寸较小，对人体皮肤的伤害很小。传统微针主要以硅或金属作为材料，其生物相容性较差，常常作用在体表位置，如果深入体内使用，除了材料本身的缘故，会给使用者带来明显的异物感，更重要的是会引起较为脆弱的组织和器官损伤，最常见引起体腔内的出血和感染；由于仅能负载单一药物，无法提供有层次的综合治疗，导致实际疗效受限；此外，无法自然降解的特性，使得药物释放完以后还要进行二次外科操作将其取出，给使用者带来更多的伤害；此外，对于药物释放速率的控制难以实施，不能够根据疾病进展规律进行可调控的持续治疗。
[0004]中国是“古丝绸之路”的起点，蚕丝更是在约4700年前已有记载。蚕丝是熟蚕结茧时分泌液凝固而成的连续长纤维，蚕丝蛋白是从蚕丝中提取的天然高分子纤维蛋白，含量约占蚕丝的70%?80%，含有18种氨基酸。在经不溶化处理过程中，蚕丝蛋白的结构会发生从任意卷曲到β结构的转变。在蚕丝蛋白发生结构转变后，侧链与侧链间、侧链与主链间以及分子与分子之间可形成大量的氢键结合，产生大量的次级交联点，可以有效地控制蚕丝蛋白的溶解性。蚕丝蛋白本身具有良好的机械性能和理化性质，并且与人体有极好的生物相容性，所以蚕丝蛋白被广泛应用于生物医学研究领域。
[0005]基于上述情况，设计一种生物相容性好、可自然降解、柔性、易制备的多功能微针， 在生物医学应用领域都具有极其重要的意义。
【发明内容】
[0006]鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种可植入式多功能复合型蚕丝蛋白微针及其制备方法，用于解决现有技术中，用于解决现有药物输送技术中功能单一、生物相容性差、缓释过程不可控、成本高、创伤大等一系列问题。
[0007]为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种可植入式多功能复合型蚕丝蛋白微针，所述蚕丝蛋白微针阵列至少包括基底和阵列分布于基底表面的蚕丝蛋白微针。
[0008]可选地，所述蚕丝蛋白微针呈圆锥形或类圆锥形，蚕丝蛋白微针的底径为50 μ m?1cm，长度为50 μ m?5cm，尖端直径不大于50 μ m，所述蚕丝蛋白微针间的间距
0.1mm ?5cm。
[0009]可选地，所述蚕丝蛋白微针的尺寸均一，或者尺寸不同。
[0010]本发明还提供一种可植入式多功能复合型蚕丝蛋白微针阵列的制备方法，所述制备方法包括:
[0011]制备蚕丝蛋白溶液；
[0012]提供一微针阵列阴模具，所述微针阵列阴模具为槽体结构，所述槽体结构包括槽底和槽壁，所述槽底设置有微针槽；
[0013]向所述微针槽内倒入所述蚕丝蛋白溶液，干燥并固化形成蚕丝蛋白微针；
[0014]向所述槽体结构中倒入所述蚕丝蛋白溶液，干燥并固化形成基底；
[0015]将所述蚕丝蛋白微针和基底从所述微针阵列阴模具剥离，获得蚕丝蛋白微针阵列。
[0016]可选地，所述制备蚕丝蛋白溶液的方法为:
[0017]I)将蚕茧剪碎置于碳酸钠溶液中加热并搅拌，进行脱胶，形成蚕丝；
[0018]2)将所述蚕丝置于超纯水中搅拌洗涤捏干，重复数次，进行干燥；
[0019]3)将干燥后的所述蚕丝浸没于溴化锂溶液中，保温一定时间，得到蚕丝蛋白与溴化锂的混合溶液；
[0020]4)将所述蚕丝蛋白与溴化锂的混合溶液装入透析袋中，置于超纯水中透析；
[0021]5)透析后，将所述透析袋中的溶液进行离心分离，收集上层清液，最终得到所需的蚕丝蛋白溶液。
[0022]可选地，所述步骤I)中，碳酸钠溶液的浓度为0.0lM?100M，体积为ImL?1000L，煮沸时间为Is?100h0
[0023]可选地，所述步骤I)中，加热方式为电炉加热或高压锅加热，加热温度为50?130°C，加热时间为Is?100h0
[0024]可选地，所述步骤I)和步骤2)中，搅拌方式为磁力搅拌，搅拌速度为lr/min?2000r/min，揽摔时间为Is?1000h。
[0025]可选地，所述步骤2)中，搅拌洗涤所用超纯水的体积为ImL?1000L，每次时间为Is?1000h，重复次数为I次?50次，干燥方式为25°C常压下干燥。
[0026]可选地，所述步骤3)中，溴化锂溶液的浓度为0.1M?100M，体积为0.1mL?100mL,保温温度为5°C?95°C。
[0027]可选地，所述步骤4)中，透析袋的截留分子量为10?10000000Da，透析时间为Is?1000h，透析过程中换所述超纯水的时间间隔为Is?1000h，每次所换超纯水的体积为ImL ?100Lo
[0028]可选地，所述步骤5)中，离心分离的转速为lr/min?20000r/min，离心力为Ig?50000g，时间为Is?10h，离心时的温度为1°C~ 10C0
[0029]可选地，采用激光刻蚀方法加工获得所述微针阵列阴模具，所述槽壁厚度为
0.1mm?2_，槽壁高度为0.1mm?2cm，所述微针槽口径为50 μ m?1cm，深度为50 μ m?5cm，尖端直径不大于50 μ m，微针槽间距0.1mm?5cm。
[0030]可选地，干燥所述蚕丝蛋白溶液的方式为常温常压干燥，干燥时间为Is?1000h。
[0031]可选地，固化所述蚕丝蛋白溶液的方式为使用固化剂或水蒸气退火；采用的固化剂为甲醇，固化时间为Is?100h ;采用水蒸气退火，退火温度为1°C?100°C，时间为Is?1000h，压力为-1OOKPa ?_25KPa。
[0032]可选地，所述剥离的方式为机械剥离。
[0033]如上所述，本发明的一种可植入式多功能复合型蚕丝蛋白微针及其制备方法，具有以下有益效果:该蚕丝蛋白微针阵列由微针和基底组成，与传统微针相比，具有多功能、可控缓释、柔性、高效、低价、易制备、生物相容性好、可自然降解等一系列突出的优势。根据实际需要，不仅可以在微针和基底、微针之间选择包裹不同的药物组合，实现药物组合在空间的不同分布，根据具体用药需求实现功能上的多样化、模块化、集成化和自由化；还可以改变微针和基底的几何尺寸、固化工艺以及所用蚕丝蛋白的种类，控制降解速率，从而实现对药物释放顺序和速率的可控，提高药物利用效率，具有较好的应用开发前景。
【附图说明】
[0034]图1为本发明制备方法的工艺流程图。
[0035]图2为实施例一中微针阵列阴模具立体图。
[0036]图3?图6为实施例一中制备蚕丝蛋白微针阵列的结构流程图。
[0037]图7为实施例一中蚕丝蛋白微针阵列立体图。
[0038]图8为实施例二中微针阵列阴模具立体图。
[0039]图9为实施例二中蚕丝蛋白微针阵列立体图。
[0040]图10为实施例三中微针阵列阴模具立体图。
[0041]图11为实施例三中蚕丝蛋白微针阵列立体图。
[0042]元件标号说明
[0043]I基底
[0044]2蚕丝蛋白微针
[0045]3微针阵列阴模具
[0046]31槽底
[0047]32槽壁
[0048]33微针槽
【具体实施方式】