一种恩杂鲁胺固体分散体口服制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种治疗前列腺癌药物恩杂鲁胺的固体分散 体口服制剂。
【背景技术】
[0002] 恩杂鲁胺为雄激素受体抑制剂，作用靶点不同于卡巴他赛和阿比特龙，能够竞争 性地抑制雄激素与受体的结合，并且能抑制雄激素受体的核转运以及该受体与DNA的相互 作用，体外实验研究显示，恩杂鲁胺能够抑制前列腺癌细胞的增殖并诱导其死亡，在小鼠前 列腺癌异种移植的模型实验中恩杂鲁胺能够缩小肿瘤体积恩杂鲁胺的主要代谢物为N-去 甲基恩杂鲁胺，其在体外表现出与恩杂鲁胺相似的抑制活性该药推荐的成人剂量为每曰 160mg，服药后迅速吸收，血衆浓度在0. 5~3h内达到最高水平，平均末端半衰期为5. 8d，主 要代谢酶为CYP2C8和CYP3A4。该药应避免与强CYP2C8抑制剂（如吉非贝齐，gemfibrozil) 联合使用，如需要共同给药，应减少恩杂鲁胺剂量至80mg，每天1次。
[0003] 恩杂鲁胺由安斯泰来（Astellas)公司开发，于2012年经美国食品药品管理局 (FDA)批准用于治疗已扩散或复发的晚期男性去势耐受前列腺癌（castration-resistant prostatecancer)，商品名为Xtandi，该药为口服软胶囊制剂。其相对分子质量为464. 4， CAS登记号为915087-33-1，结构如下式所示。
[0004]
[0005] 恩杂鲁胺是一种低溶解低渗透的药物，属于BCSIV类，安斯泰来公司开发的恩杂 鲁胺软胶囊为保证生物利用度，采用将恩杂鲁胺溶于一种高分子材料辛酸癸酸聚乙二醇甘 油酯中。但是按此方法生产的制剂溶出度不高，其生物利用度也低，进入人体后均容易析出 结晶。且恩杂鲁胺和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的稳定性均较差，原研制剂采用了加入BHT 和BHA的复合抗氧剂以提高其稳定性，但这两种抗氧剂在临床上安全性较差，且软胶囊制 备工艺复杂，成本较高。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是针对现有技术中存在的缺陷，提供一种恩杂鲁胺的固体分散体口 服固体制剂，该口服制剂中的恩杂鲁胺不仅具有很高的溶出度和生物利用度，而且具有很 好的稳定性。
[0007] 本发明的技术方案是：
[0008] -种恩杂鲁胺固体分散体口服制剂，含有有效剂量的恩杂鲁胺，还含有用于分散 恩杂鲁胺的水溶性聚合物载体，所述恩杂鲁胺与水溶性聚合物载体的质量比为1 : 0.5~ 3〇
[0009] 优选地，所述水溶性聚合物载体为非离子型纤维素醚、聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙 姆中的一种或多种。其中，所述非离子型纤维素醚指的是乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基 纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
[0010] 进一步优选地，所述水溶性聚合物载体为聚维酮，所述恩杂鲁胺与聚维酮的质量 比为I: 1. 2~L6。
[0011] 优选地，所述固体分散体口服制剂还含有药学上可接受的赋型剂，如填充剂、粘合 剂、崩解剂、润滑剂等。
[0012] 优选地，所述口服制剂为片剂或胶囊剂。
[0013] -种恩杂鲁胺固体分散体口服制剂的制备方法，它包括以下步骤：
[0014] 1)将水溶性聚合物载体溶解于水或乙醇水溶液中，得到质量浓度为15~30%的 水溶性聚合物载体溶液；
[0015] 2)将恩杂鲁胺分散于水溶性聚合物载体溶液中，使恩杂鲁胺与水溶性聚合物载体 的质量比为1 : 0.5~3,搅拌、均质后进行喷雾干燥，得到恩杂鲁胺固体分散体；
[0016] 3)向恩杂鲁胺固体分散体中加入药学上可接受的赋型剂，制成片剂或胶囊剂。
[0017] 优选地，所述水溶性聚合物载体为聚维酮，所述恩杂鲁胺与聚维酮的质量比为 I: 1. 2 ~1. 6〇
[0018] 优选地，所述喷雾干燥的工艺条件是：进风温度为130-160 °C，出风温度为 50-70°C，进料速度为 10_20mL/min，喷雾气压为 0? 1-0. 5MPa。
[0019] 本发明的有益效果是：
[0020] 1)有效地提高了制剂中恩杂鲁胺的溶解度和溶出度，从而提高了恩杂鲁胺的生物 利用度，与现有制剂相比疗效更好。
[0021] 2)本发明提供的固体制剂，恩杂鲁胺不易被氧化、降解，从而提高了制剂的质量稳 定性和安全性。
[0022] 3)本发明制备工艺简单，生产成本低廉。
【具体实施方式】
[0023] 下面结合实施例对本发明进行详细地说明，但不应理解为是对本发明保护范围进 行的限制。
[0024] 实施例1
[0025] 1)分别取乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮K30、聚乙二醇6000、泊洛沙姆 各60g，溶解于质量浓度为60 %的乙醇水溶液中，得到浓度为20 %的水溶性聚合物载体溶 液；
[0026] 2)分别将40g恩杂鲁胺分散于上述五种水溶性聚合物载体溶液中，搅拌、均质后 进行喷雾干燥，控制进风温度为150°C，出风温度为60°C，进料速度为10mL/min，喷雾气压 为0. 3MPa，得到恩杂鲁胺固体分散体；
[0027] 3)向五种恩杂鲁胺固体分散体中各加入乳糖（填充剂）80g、交联羧甲基纤维素钠 (崩解剂）l〇g、硬脂酸镁（润滑剂）2g，混合均匀后压片。
[0028] 1?溶出度测定
[0029] 取上述实施例1制备的片剂和原研恩杂鲁胺软胶囊各6粒，按中国药典2010年版 二部附录溶出度测定法，采用桨法，50转/分钟，用pHl. 0的缓冲溶液作为溶出介质，依法操 作，10min、20mim、30min、45min、60min时抽取溶液5ml过滤，取续滤液20y1注入液相色谱 仪检测溶出度。
[0030] 表1恩杂鲁胺的溶出度测定结果
[0031]
[0032] 由以上结果可以看出，实施例1制备的恩杂鲁胺固体分散体口服制剂其溶出速度 明显快于原研恩杂鲁胺软胶囊。
[0033] 2.体内药动学实验
[0034] 取家兔18只，分为三组，每组6只，分别灌服实施例1的片剂和恩杂鲁胺软胶囊， 分别于30、60、90、120、180、240、300min耳缘静脉取血2ml，甲醇超声提取IOmin.离心，取上 清液20y1进样HPLC检测含量。将测得的恩杂鲁胺血药浓度数据用3p87软件处理，曲线 下面积以梯形法计算，计算生物利用度。结果见表2。
[0035] 表2恩杂鲁胺的生物利用度测定结果
[0037]-结果表明，实施例1制备的恩杂鲁胺固体分散体口服制剂，其体内生物利用度远 远高于恩杂鲁胺软胶囊。
[0038] 3?稳定性试验
[0039] 实施例1和恩杂鲁胺软胶囊分别置于60°C烘箱中放置10天，采用HPLC法检测， 色谱柱：&〇11^;[1018(250111111\4.6111111，511111);流动相：0.1%三氟乙酸-乙腈（35:65)， 流速：1.Oml/min;检测波长：250nm;取各样品，加流动相配制成0.lmg/ml的溶液，滤过，取 20y1注入液相色谱仪，按面积归一法计算有关物质，考察有关物质的变化情况，结果见下 表。
[0040] 表3有关物质的含量稳定性检测结果（％ )
[0041 ]
[0042] 结果表明，实施例1制备的恩杂鲁胺固体分散体口服制剂，其在60°C高温下放置 10天后产生的有关物质明显低于恩杂鲁胺的软胶囊，证明其稳定性更好。
[0043] 实施例2
[0044] 恩杂鲁胺片，由以下原料制成：
[0045]
[0046] 制备方法是：
[0047] 1)将聚维酮K30溶解于50%乙醇水溶液中，得到质量浓度为15%的水溶性聚合物 载体溶液；
[0048] 2)将恩杂鲁胺分散于水溶性聚合物载体溶液中，搅拌、均质后进行喷雾干燥，控制 进风温度为130°C，出风温度为50°C，进料速度为10mL/min，喷雾气压为0.IMPa，得到恩杂 鲁胺固体分散体；
[0049] 3)向恩杂鲁胺固体分散体中加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，混 合均匀后压片。
[0050] 本品每片含恩杂鲁胺40mg，服用剂量是每次1片，每日1次。
[0051] 实施例3
[0052] 恩杂鲁胺胶囊，由以下原料制成：
[0053]
[0054] 制备方法是：
[0055] 1)将聚维酮溶解于70%乙醇水溶液中，得到质量浓度为30%的水溶性聚合物载 体溶液；
[0056] 2)将恩杂鲁胺分散于水溶性聚合物载体溶液中，搅拌、均质后进行喷雾干燥，控制 进风温度为160°C，出风温度为70°C，进料速度为20mL/min，喷雾气压为0. 5MPa，得到恩杂 鲁胺固体分散体；
[0057] 3)向恩杂鲁胺固体分散体中加入淀粉和硬脂酸镁，混匀后用胶囊填充，制成胶囊 剂。
[0058] 本品每粒含恩杂鲁胺40mg，服用剂量是每次1片，每日1次。
【主权项】
1. 一种恩杂鲁胺固体分散体口服制剂，含有有效剂量的恩杂鲁胺，其特征在于：还含 有用于分散恩杂鲁胺的水溶性聚合物载体，所述恩杂鲁胺与水溶性聚合物载体的质量比为 1 : 0? 5 ~3〇2. 如权利要求1所述的恩杂鲁胺固体分散体口服制剂，其特征在于：所述水溶性聚合 物载体为非离子型纤维素醚、聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙姆中的一种或多种。3. 如权利要求2所述的恩杂鲁胺固体分散体口服制剂，其特征在于：所述水溶性聚合 物载体为聚维酮，所述恩杂鲁胺与聚维酮的质量比为1 : 1.2~1.6。4. 如权利要求1所述的恩杂鲁胺固体分散体口服制剂，其特征在于：还含有药学上可 接受的赋型剂。5. 如权利要求1所述的恩杂鲁胺固体分散体口服制剂，其特征在于：所述口服制剂为 片剂或胶囊剂。6. -种恩杂鲁胺固体分散体口服制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤： 1) 将水溶性聚合物载体溶解于水或乙醇水溶液中，得到质量浓度为15~30%的水溶 性聚合物载体溶液； 2) 将恩杂鲁胺分散于水溶性聚合物载体溶液中，使恩杂鲁胺与水溶性聚合物载体的质 量比为1 : 0.5~3,搅拌、均质后进行喷雾干燥，得到恩杂鲁胺固体分散体； 3) 向恩杂鲁胺固体分散体中加入药学上可接受的赋型剂，制成片剂或胶囊剂。7. 如权利要求6所述的恩杂鲁胺固体分散体口服制剂的制备方法，其特征在于：所述 水溶性聚合物载体为聚维酮，所述恩杂鲁胺与聚维酮的质量比为1 : 1.2~1.6。8. 如权利要求6所述恩杂鲁胺固体分散体口服制剂的制备方法，其特征在于：所述喷 雾干燥的工艺条件是：进风温度为130_160°C，出风温度为50-70°C，进料速度为10_20mL/ min，喷雾气压为0. 1-0. 5MPa。
【专利摘要】本发明公开了一种恩杂鲁胺固体分散体的口服制剂，含有有效剂量的恩杂鲁胺，还含有用于分散恩杂鲁胺的水溶性聚合物载体，所述恩杂鲁胺与水溶性聚合物载体的质量比为1∶0.5～3。本发明有效地提高了制剂中恩杂鲁胺的溶解度和溶出度，从而提高了恩杂鲁胺的生物利用度，同时还提高了恩杂鲁胺的质量稳定性和安全性。
【IPC分类】A61K31/4166, A61K47/38, A61P35/00, A61K47/34, A61K9/14, A61K47/32
【公开号】CN105030685
【申请号】CN201510429742
【发明人】黄飞, 赵小伟, 欧阳康乐
【申请人】福格森（武汉）生物科技股份有限公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年7月21日