一种a317491药物纳米粒子及其应用、制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种A317491药物纳米粒子及其应用、 制剂。
【背景技术】
[0002] 骨癌痛是由于原发性或转移性癌引起的一种剧烈疼痛，是癌症痛的典型代表，也 是肿瘤发生骨转移时最常见的症状之一，主要的临床表现为：持续进行性的基础痛，暴发痛 和异样疼痛等。据报道，大部分晚期癌和转移癌患者都有癌症疼痛。目前有效的治疗措施 有限，大部分患者的癌症痛尚未得到有效控制，严重影响病人的生活质量和增加家庭及社 会的负担。
[0003] 缓解骨癌疼痛的药物很多，病情初期可以口服扑热息痛类药物来缓解疼痛；病情 加重、口服药物无效时，可以考虑针剂治疗，如强痛定、曲马多等；病情晚期，考虑口服吗啡、 疼痛缓解不明显时，最后考虑注射吗啡、杜冷丁等。
[0004] 扑热息痛，商品名称有百服宁、必理通、泰诺、醋氨酚等，该品国际非专有药名为 Paracetamol。它是最常用的非抗炎解热镇痛药，解热作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱。 而且还会产生一定的毒副作用，如肝脏、肾脏、血液系统、神经系统的毒副反应。
[0005] 强痛定，用于偏头痛、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经、癌症等引 起的疼痛。但服用后偶有恶心或头晕、困倦等，停药后即消失。据国内报道，连续使用本品 可致耐受和成瘾，故不可滥用。强痛定对内脏器官的止痛作用较差。
[0006] 曲马多，英文名Tramadol(INN)，为非阿片类中枢性镇痛药，虽也可与阿片受体结 合，但其亲和力很弱，对y受体的亲和力相当于吗啡的1/6000,对K和S受体的亲和力仅 为y受体的1/25。该药是人工合成的，作用于y-阿片类受体以及去甲肾上腺素和血清张 力素系统。其不良反应为：出汗，眩晕，恶心，呕吐，口干，疲劳。极少数病例可能出现心血管 系统的反应。随着曲马多的广泛使用，曲马多成瘾的问题引起关注。据有关资料显示，正常 人如每天服用曲马多200毫克，大约半年后会产生药物依赖，而如果每天服用300到400毫 克（6到8颗药）甚至更多，可在短期内上瘾。长期大剂量服用可致中枢神经兴奋、呼吸抑 制，并可产生耐受性和成瘾性及其他不良反应。盐酸曲马多成瘾的现象，在世界范围内都有 发现，世界卫生组织因此将该药列入了世界第五大被滥用的药品。
[0007] 吗啡（Morphine，M0P)是鸦片类毒品的重要组成部分，在鸦片中的含量为 4% -21%，平均10%左右。1806年法国化学家泽尔蒂纳首次将其从鸦片中分离出来，并使 用希腊睡神Morpheus的名字将其命名为吗啡。其衍生物盐酸吗啡是临床上常用的麻醉剂， 有极强的镇痛作用，多用于创伤、手术、烧伤等引起的剧痛，也用于心肌梗死引起的心绞痛， 还可作为镇痛、镇咳和止泻剂；吗啡的二乙酸酯又被称为海洛因。但其最大缺点是易成瘾， 这使得长期吸食者无论从身体上还是心理上都会对吗啡产生严重的依赖性，造成严重的毒 物癖，从而对自身和社会均造成极大的危害。
[0008] 杜冷丁，即盐酸哌替啶，为人工合成的阿片受体激动剂，属于苯基哌啶衍生物，是 一种临床应用的合成镇痛药，为白色结晶性粉末，味微苦，无臭，其作用和机理与吗啡相似， 但镇静、麻醉作用较小，仅相当于吗啡的1/10 - 1/7。长期使用会产生依赖性，被列为严格 管制的麻醉药品。
[0009] 由于上述治疗药物存在诸多不良反应及限制问题，因此目前迫切需要新的治疗药 物和治疗方法来治疗癌症患者的疼痛。
[0010] 嘌呤受体为一类近来才被标定的膜分子家族，与细胞内许多功能及作用有关。其 中P2X3R主要表达在背根神经节（DRG)中，参与炎症痛，神经病理性疼痛，内脏痛等形成。近 年来，研究显示P2X3R也参与骨癌痛的形成，用P2X3R的特异性抑制剂A317491能明显缓解 疼痛，但缓解疼痛的时间很短，即鞘内注射药物A317491后0. 5小时开始缓解疼痛，药效持 续约2h，药效作用峰值在注射后lh，3h后药效基本消失，不能持续缓解疼痛，同时如果注射 的剂量太大，会有明显的毒副作用。因此急需一种能够长时间持续药效的A317491药物。
【发明内容】
[0011] 有鉴于此，本发明提供了一种A317491药物纳米粒子及其应用、制剂。该A317491 药物纳米粒子以双氯芬酸改性多糖作为载体，可以将药物A317491以缓释的方式释放。双 氯芬酸改性多糖作为载体，能够有效延长药物A317491的半衰期，同时双氯芬酸改性多糖 可以缓慢释放双氯芬酸，达到协同持久缓解骨癌痛的效果。研究显示负载双氯芬酸改性多 糖纳米粒子可以明显翻转大鼠的机械痛和热痛，并可以持续缓解疼痛达到48小时；可避免 药物A317491本身的高剂量，毒性导致的副作用。
[0012] 为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
[0013] 本发明提供了一种改性多糖，该改性多糖由双氯芬酸改性得到。
[0014] 本研究使用改性多糖为制备纳米粒子载体，双氯芬酸是属于非留体抗炎药，为一 种新型的强效消炎镇痛药，有抗炎、镇痛及解热作用。广泛用于非关节性炎症引起的疼痛， 各种神经痛、癌症疼痛、创伤后疼痛等。本研究使用改性多糖作为载体，会起到加强镇痛的 治疗效果。
[0015] 作为优选，该改性多糖的制备方法为：在缩合剂存在的条件下，双氯芬酸与多糖在 有机溶剂中发生酯化反应，得到改性多糖。
[0016] 作为优选，多糖为葡聚糖和/或菊糖，其分子量为2000~700000。
[0017] 在本发明提供的一些实施例中，多糖的分子量为5000~20000。
[0018] 在本发明提供的一些实施例中，葡聚糖分子量为8000~20000。
[0019] 在本发明提供的一些实施例中，菊糖分子量为5000~7000。
[0020] 作为优选，缩合剂为二环己基碳二亚胺（DCC)或1-(3-二甲氨基丙基）-3_乙基碳 二亚胺盐酸盐（EDC)。
[0021] 作为优选，酯化反应所用有机溶剂为二甲基亚砜。
[0022] 作为优选，缩合剂与双氯芬酸的摩尔比为（0. 7~1. 3) :1。
[0023] 在本发明提供的一些实施例中，缩合剂与双氯芬酸的摩尔比为1:1。
[0024] 作为优选，多糖与双氯芬酸的摩尔比为（1~10):1。
[0025] 优选地，多糖与双氯芬酸的摩尔比为（1~2):1。
[0026] 作为优选，酯化反应的温度为15~30°C，酯化反应的时间为12~48h。
[0027] 优选地，酯化反应的温度为室温，酯化反应的时间为48h。
[0028] 在本发明提供的一些实施例中，改性多糖的制备方法为：
[0029] 步骤1 :缩合剂与双氯芬酸在有机溶剂中发生第一反应，获得中间产物；
[0030] 步骤2 :中间产物与多糖发生酯化反应，生成改性多糖。
[0031] 作为优选，第一反应的温度为15~30°C，第一反应的时间为1~3h。
[0032] 优选地，第一反应的温度为室温，第一反应的时间为3h。
[0033] 本发明还提供了一种A317491药物纳米粒子，包括A317491药物和本发明改性多 糖；改性多糖的制备方法为：在缩合剂存在的条件下，双氯芬酸与多糖在有机溶剂中发生 酯化反应，生成改性多糖。
[0034] 本发明通过制备负载药物A317491的缓释纳米粒子，注射到鞘内，使能够持续缓 慢释放药物A317491达到持久缓解疼痛的效果，同时避免了药物A317491高剂量等带来的 副作用。
[0035] 基于纳米技术合成的负载药物的纳米粒子由于其独特的亚细胞结构（利用纳米 技术将具有生物相容性的可降解性的生物材料作为载体，将药物分散，包裹，吸附于小于 1000 nm的纳米粒子上），能够比较容易透过血管，被细胞吸收并渗透到组织内部。由双氯芬 酸改性的多糖合成的一种可降解的高分子聚合物（双氯芬酸改性多糖），具有良好的生物 相容性、无毒以及良好的成囊和成膜的性能，可以被应用于负载药物，蛋白质等载体，适当 的修饰能有效增加缓释功能。
[0036] 作为优选，A317491药物与改性多糖的质量比为1:(2~30)。
[0037] 优选地，A317491药物与改性多糖的质量比为1:(2~20)。
[0038] 更优选地，A317491药物与改性多糖的质量比为1 :5。
[0039] 作为优选，A317491药物纳米粒子的粒径为60~150nm。
[0040] 在本发明提供的一些实施例中，A317491药物纳米粒子的粒径为120~150nm。
[0041] 在本发明提供的另一些实施例中，A317491药物纳米粒子的粒径为80~120nm。
[0042] 本发明还提供了该纳米粒子的制备方法，其制备方法为：
[0043] 将A317491药物与本发明改性多糖溶解于有机溶剂中，获得药物载体溶液；
[0044] 将药物载体溶液滴加到热水中，除去有机溶剂，冷冻干燥，获得A317491药物纳米 粒子。
[0045] 作为优选，以mg/mL计，A317491药物与有机溶剂的比例为I:(1~10)。
[0046] 优选地，以mg/mL计，A317491药物与有机溶剂的比例为I:(1~2)。
[0047] 更优选地，以mg/mL计，A317491药物与有机溶剂的比例为1 :1或1:2。
[0048] 作为优选，有机溶剂与热水的体积比为1 :