一种富马酸沃诺拉赞肠溶片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体地，涉及一种富马酸沃诺拉赞肠溶片及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 富马酸沃诺拉赞（Vonoprazan)，化学名称为（1- (5- (2-氟苯基)-1_ (吡啶-3-基 磺酰基）-IH-吡咯-3-基）-N-甲基甲胺富马酸盐，分子式：C21HmFN3O6S,分子量：461. 46,熔 点：201~203°C，白色或类白色结晶性粉末。化学结构式如下：
富马酸沃诺拉赞片是由武田制药开发的新一类胃酸分泌抑制剂，于2014年在日本上 市，用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除的治疗。市售的富马酸沃诺 拉赞为在胃中释放的普通片，体外溶出实验发现，富马酸沃诺拉赞在PHI. 0介质中能形成 晶体析出，且每次体外溶出所得结果都不同，说明其在胃中释放不稳定。因为成年人胃液的 pH值为0. 9~1. 5范围，因此，可以预见，富马酸沃诺拉赞普通片在胃液中的释放是不稳定 的，会因胃液PH值的不同而影响药物的吸收，影响治疗效果。目前，没有富马酸沃诺拉赞肠 溶制剂的报道。
【发明内容】
[0003] 发明目的：提供一种富马酸沃诺拉赞肠溶片，解决普通片释放不稳定的问题。
[0004] 本发明通过对富马酸沃诺拉赞肠溶片片芯的处方、生产工艺及隔离层、肠溶层包 衣工艺进行研究，实现了发明目的。
[0005] 本发明的技术方案是：一种富马酸沃诺拉赞肠溶片，含有片芯、隔离层和肠包衣 层，其特征在于，每1000片所述片芯中，包括富马酸沃诺拉赞13. 36g，甘露醇22-66g，微 晶纤维素14-59g，羟丙基纤维素5. 5g，富马酸3. 3g，交联羧甲基纤维素钠6. 6g，硬脂酸镁 I.Ig;所述隔离层由羟丙甲纤维素与滑石粉组成，其重量比为2. 35 :3. 15,；所述肠溶薄膜 包衣层由聚丙烯酸树脂II、枸橼酸三乙酯和滑石粉组成，其重量比为10. 5 :0. 15 :5. 85。
[0006] 本发明优选的技术方案，其特征在于，所述肠溶薄膜包衣增重至片芯与隔离层重 量之和的5%-15%。
[0007] 本发明优选的技术方案，其特征在于，所述隔离层包衣增重至片芯重量的5%。
[0008] 本发明优选的技术方案，其特征在于，所述肠溶薄膜包衣增重至片芯与隔离层重 量之和的8%_ 10%。
[0009] -种富马酸沃诺拉赞肠溶片，含有片芯、隔离层和肠包衣层，其中，每1000片所述 片芯中，包括富马酸沃诺拉赞13. 36g，甘露醇22-66g，微晶纤维素14-59g，羟丙基纤维素 5. 5g，富马酸3. 3g，交联羧甲基纤维素钠6. 6g，硬脂酸镁I.Ig;每1000片所述隔离层包括： 羟丙甲纤维素2. 35g，滑石粉3. 15g，包衣增重至5% ;每1000片所述肠溶薄膜包衣层包括： 聚丙烯酸树脂II10. 5g，枸橼酸三乙酯0. 15g，滑石粉5. 85g，包衣增重至片芯与隔离层重 量之和的5%-15%，得富马酸沃诺拉赞肠溶片。
[0010] 本发明通过对富马酸沃诺拉赞肠溶片片芯的处方研究，甘露醇与微晶纤维素用量 对处方颗粒流动性、可压性具有较大影响，微晶纤维素用量小导致颗粒可压性差，甘露醇用 量大导致压片过程中发生起盖现象。经处方研究，本发明中确定甘露醇用量22-66g，微晶纤 维素用量14_59g。
[0011] 本发明按照肠溶衣片剂型性能的要求，在片芯表面覆盖一定厚度的肠溶衣层，肠 溶片才能较长时间在〇.lmol/L盐酸溶液中不发生裂片等变化，研究发现，包衣增重低于5% 时，包衣材料不能全面覆盖片芯，部分药片在0.lmol/L盐酸溶液中产生裂片，无法达到肠 溶要求；包衣增重过大时，药片在缓冲液中崩解时间延长，释放度不符合要求。本发明中确 定包衣增重至5%-15%。
[0012] 本发明优选的技术方案，其特征在于，每1000片所述片芯中，包括富马酸沃诺拉 赞13. 36g，甘露醇22g，微晶纤维素58. 14g，羟丙基纤维素5. 5g，富马酸3. 3g，交联羧甲基纤 维素钠6. 6g，硬脂酸镁I.lg。
[0013] 本发明优选的技术方案，其特征在于，每1000片所述片芯中，包括富马酸沃诺拉 赞13. 36g，甘露醇44g，微晶纤维素36. 14g，羟丙基纤维素5. 5g，富马酸3. 3g，交联羧甲基纤 维素钠6. 6g，硬脂酸镁I.lg。
[0014] 本发明优选的技术方案，其特征在于，每1000片所述片芯中，包括富马酸沃诺拉 赞13. 36g，甘露醇66g，微晶纤维素14. 14g，羟丙基纤维素5. 5g，富马酸3. 3g，交联羧甲基纤 维素钠6. 6g，硬脂酸镁I.Ig.。
[0015] 本发明富马酸沃诺拉赞肠溶片制备工艺如下： (1) 称取处方量的甘露醇、富马酸沃诺拉赞、微晶纤维素、富马酸、交联羧甲基纤维素钠 于湿法制粒机混匀； (2) 向湿法制粒机中加入羟丙基纤维素水溶液湿混，制软材，20目筛网制粒； (3) 将湿颗粒经40°C烘箱干燥，20目筛网整粒； (4) 向干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，于混合机中混匀； (5) (66. 5mm浅凹冲压片，得富马酸沃诺拉赞片芯； (6) 隔离层包衣液的配制：以每1000片富马酸沃诺拉赞素片计算，将羟丙甲纤维素、滑 石粉缓慢加入至75%乙醇中，搅拌至混匀； (7) 隔离层包衣参数：片床温度30-45°C，包衣锅转速5-25rpm，雾化压力0? 08-0. 2MPa， 喷液速度10-20ml/min，包衣增重至5% ; (8) 肠溶层包衣液的配制：以每1000片富马酸沃诺拉赞素片计算，将聚丙烯酸树脂II、 枸橼酸三乙酯、滑石粉缓慢加入至75%乙醇中，搅拌至混匀； (9) 肠溶层包衣参数：片床温度30-45°C，包衣锅转速5-25rpm，雾化压力0? 08-0. 2MPa， 喷液速度10_20ml/min，包衣增重至5%-15%，得富马酸沃诺拉赞肠溶片。
[0016] 本发明具有如下有益效果： 本发明通过对富马酸沃诺拉赞肠溶片片芯的处方、生产工艺及隔离层、肠溶层包衣工 艺进行研究，获得了最佳处方及最佳工艺，在此基础上制成的富马酸沃诺拉赞肠溶片，释放 度良好，并进行了加速试验，加速试验结果表明有关物质未见明显改变且释放度良好，将富 马酸沃诺拉赞制成肠溶片可以有效解决富马酸沃诺拉赞在胃中析出、释放不稳定的问题。
【具体实施方式】
[0017] 现通过以下实施例来进一步解释本发明，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的 范围。
[0018] 实施例1、一种富马酸沃诺拉赞素片(片芯片剂)，每1000片的组成如下： 片芯： 制备工艺如下：
(1) 称取处方量的甘露醇、富马酸沃诺拉赞、微晶纤维素、富马酸、交联羧甲基纤维素钠 于湿法制粒机混匀； (2) 向湿法制粒机中加入羟丙基纤维素水溶液湿混，制软材，20目筛网制粒； (3) 将湿颗粒经40°C烘箱干燥，20目筛网整粒； (4) 向干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，于混合机中混匀； (5) (66. 5mm浅凹冲压片，得富马酸沃诺拉赞片芯。
[0019] 实施例2、一种富马酸沃诺拉赞素片(片芯片剂)，每1000片的组成如下：
制备工艺与实施例1相同。
[0020] 实施例3、一种富马酸沃诺拉赞素片(片芯片剂)，每1000片的组成如下： 片芯：
制备工艺与实施例1相同。
[0021] 实施例4、将实施例1制得的富马酸沃诺拉赞素片置于包衣机，按如下隔