双异戊烯化查尔酮类衍生物作为α-糖苷酶抑制剂的应用

文档序号:9312086阅读:498来源:国知局
双异戊烯化查尔酮类衍生物作为α-糖苷酶抑制剂的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于查尔酮类衍生物生物活性检测领域,尤其是一种双异戊烯化查尔酮类 衍生物作为a-糖苷酶抑制剂的应用。 技术背景
[0002] a-葡萄糖苷酶抑制剂可以竞争性抑制位于小肠的各种a-葡萄糖苷酶,使淀粉 类分解为葡萄糖的速度减慢,从而减缓肠道内葡萄糖的吸收,降低餐后高血糖。目前研究发 现,a-葡萄糖苷酶与多种疾病有关,如糖尿病、癌症、病毒感染、肥胖、庞贝氏病等。因此, a_葡萄糖苷酶作为功能性食品和药品越来越受到人们重视。异戊烯基查尔酮是具有异戊 烯基侧链(如异戊烯基、香叶基等)的一类特殊的查尔酮。
[0003] 目前,已有文献报道单取代查尔酮类化合物如BroussochalconeA和 BroussochalconeB能够以可逆性或非竞争性的方式和a-葡萄糖苷酶结合并引发 其构象变化,对于a_糖苷酶的抑制活性BroussochalconeA的IC5。为5. 3±0. 3yM, BroussochalconeB的IC5。为11. 1±0. 5yM,这说明异戊稀化查尔酮具有成为抑制a-葡 萄糖苷酶的药物的潜力,为后续双异戊烯化查尔酮作为a-葡萄糖苷酶抑制剂的研究奠定 了基础。
[0004]


【发明内容】

[0005] 本发明的目的在于提供一种双异戊烯化查尔酮类衍生物作为a_糖苷酶抑制剂 的应用。本申请进行了体外a-糖苷酶抑制活性的测定,结果显示这类衍生物部分具有较 好的a-糖苷酶抑制活性(见表1)。
[0006] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的:
[0007] 双异戊烯化查尔酮类衍生物作为a_糖苷酶抑制剂的应用,所述衍生物的结构通 式如下:
[0008]
[0009] 其中R1为异戊烯基或香叶基,R2为异戊烯基或香叶基,R3为氢、甲基、甲氧甲基或 乙酰基,R4为氢、甲基、甲氧甲基或乙酰基,R5为氢、甲基、甲氧甲基或乙酰基。
[0010] 而且,R1为异戊烯基或香叶基,R2为异戊烯基或香叶基,R3为氢、甲基、甲氧甲基或 乙酰基,R4为氢、甲基、甲氧甲基或乙酰基,R5为氢、甲基、甲氧甲基或乙酰基。
[0011] 而且,所述异戊烯化查尔酮类衍生物具体包括如下化合物:
[0012] 3, 5-二异戊烯基2, 4, 4'-三羟基查尔酮
[0013] 3,异戊烯基,5-香叶基-2, 4, 4' -三羟基基查尔酮
[0014] 3-香叶基-5-异戊烯基-2, 4, 4' -三羟基查尔酮
[0015] 3, 5-二香叶基-2, 4, 4'-三羟基查尔酮
[0016] 5-香叶基-2, 4, 4'-三甲氧基查尔酮
[0017] 5-异戊烯基-2, 4, 4' -三羟基查尔酮
[0018] 3-香叶基-2, 4, 4'-三羟基查尔酮
[0019] 3-异戊烯基-2, 4, 4'-三羟基查尔酮
[0020] 3-异戊烯基-2, 4' -二甲氧甲氧基-4-羟基查尔酮
[0021] 3-异戊烯基-2, 4' -二甲氧甲氧基-4-羟基查尔酮
[0022] 5-香叶基-2, 4' -二甲氧甲氧基-4-羟基查尔酮
[0023] 3-香叶基-2-甲氧甲氧基-4, 4' -二羟基查尔酮
[0024] 5-香叶基-2, 4' -二羟基-4-甲氧甲氧基查尔酮
[0025] 5-异戊烯基-4-甲氧甲氧基-2, 4' -二羟基查尔酮
[0026] 5-香叶基-2-甲氧甲氧基-4, 4' -二羟基查尔酮
[0027] 5-香叶基-2, 4'-二羟基-4-甲氧甲氧基查尔酮
[0028] 5-香叶基-4-羟基-2, 4' -二乙酰氧基查尔酮。
[0029] 双异戊烯化查尔酮类衍生物作为制备治疗与a-葡萄糖苷酶相关的疾病的药物 中的应用,所述衍生物的结构通式如下:
[0030]
[0031] 其中R1为异戊烯基或香叶基,R2为异戊烯基或香叶基,R3为氢、甲基、甲氧甲基或 乙酰基,R4为氢、甲基、甲氧甲基或乙酰基,R5为氢、甲基、甲氧甲基或乙酰基。
[0032] 而且,R1为异戊烯基或香叶基,R2为异戊烯基或香叶基,R3为氢、甲基、甲氧甲基或 乙酰基,R4为氢、甲基、甲氧甲基或乙酰基,R5为氢、甲基、甲氧甲基或乙酰基。
[0033] 本发明的优点和积极效果:
[0034] 1、本发明使用大量不同位置、不同取代基的异戊烯化查尔酮类衍生物,进行了体 外a-糖苷酶抑制活性测定,结果显示这类衍生物部分具有较好的a-糖苷酶抑制活性。
[0035] 2、本发明中a_糖苷酶抑制活性测定结果会对异戊烯化查尔酮衍生物构效关系 和a-糖苷酶抑制剂的研究提供基础。
[0036] 具体的实施方式
[0037] 为了理解本发明,下面结合实施例对本发明作进一步说明:下述实施例是说明性 的,不是限定性的,不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
[0038] 本发明涉及的异戊烯化查尔酮类衍生物的结构通式如下:
[0039]
[0040] 其中札为异戊烯基或香叶基,R2为异戊烯基或香叶基,R3为氢或甲氧基或甲氧甲 氧基,R4为氢或甲氧基或甲氧甲基,R5为氢或甲基或甲氧甲基。
[0041] 所述异戊烯化查尔酮类衍生物具体包括如下化合物
[0042] 3, 5-二异戊烯基2, 4, 4'-三羟基查尔酮。
[0043] 3,异戊烯基,5-香叶基-2, 4, 4' -三羟基基查尔酮。
[0044] 3-香叶基-5-异戊烯基-2, 4, 4' -三羟基查尔酮。
[0045] 3, 5-二香叶基-2, 4, 4' -三羟基查尔酮。
[0046] 5-香叶基-2, 4, 4'-三甲氧基查尔酮。
[0047] 5-异戊烯基-2, 4, 4'-三羟基查尔酮。
[0048] 3-香叶基-2, 4, 4'-三羟基查尔酮。
[0049] 3-异戊烯基-2, 4, 4'-三羟基查尔酮。
[0050] 3-异戊烯基-2, 4' -二甲氧甲氧基-4-羟基查尔酮。
[0051] 3-异戊烯基-2, 4' -二甲氧甲氧基-4-羟基查尔酮。
[0052] 5-香叶基-2, 4' -二甲氧甲氧基-4-羟基查尔酮。
[0053] 3-香叶基-2-甲氧甲氧基-4, 4' -二羟基查尔酮。
[0054] 5-香叶基-2, 4' -二羟基-4-甲氧甲氧基查尔酮。
[0055] 5-异戊烯基-4-甲氧甲氧基-2, 4' -二羟基查尔酮。
[0056] 5-香叶基-2-甲氧甲氧基-4, 4' -二羟基查尔酮。
[0057] 5-香叶基-2, 4' -二羟基-4-甲氧甲氧基查尔酮。
[0058] 5-香叶基-4-羟基-2, 4' -二乙酰氧基查尔酮。
[0059] 具体验证实施例
[0060] 采用微孔板筛选模型,以对硝基苯基_a-D-吡喃葡萄糖为底物,测试化合物不同 浓度梯度下的a-葡萄糖苷酶的抑制活性,并计算IC5。值。实验分为空白组、不加抑制剂的 对照组和待测样品组。临床使用的a-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖作为阳性对照药物。抑 制剂和阿卡波糖溶于DMSO,DMSO在酶测试体系中含量为5 %;缓冲液为磷酸盐缓冲液(pH =6. 8,0. 05M),对硝基苯基-a-D-吡喃葡萄糖溶于磷酸盐缓冲液。
[0061] ⑴空白组:加缓冲液和不同浓度的抑制剂,总体积200yL。
[0062]⑵对照组:加缓冲液(180yL)和a-葡萄糖苷酶(〇. 〇4U/mL,20yL),不加抑制 剂。
[0063]⑶阳性对照组:加入缓冲液(150yL)、a-葡萄糖苷酶(〇. 04U,20yL),抑制剂阿 卡波糖的DMSO溶液和底物对硝基苯基-a-D-吡喃葡萄糖(0. 5M,30yL)的水溶液。
[0064]⑷待测样品组:加入缓冲液(140yL)、a-葡萄糖苷酶(〇. 〇4U/mL,20yL),待测样 品的DMSO溶液(10yL)和底物对硝基苯基-a-D-吡喃葡萄糖(0. 5M,30yL)。
[0065] 在96孔板中,依次加入上述的各种试剂,于37°C温敷5min,再加入底物对硝基苯 基-a-D-吡喃葡萄糖,温敷30min,在酶标仪405nm波长处测定吸光度,根据下列公式计算 该抑制剂对a-葡萄糖苷酶的抑制率,当抑制率为50%时,所得抑制剂的浓度,即为该抑制 剂对底物的IC5。值。实验结果见表1。
[0069] 注:IC5。表示半数抑制浓度(yM)
[0070] 从表1可以看出异戊烯化查尔酮具有很好的a_葡萄糖苷酶抑制活性,尤其是双 异戊烯基查尔酮。羟基保护的异戊烯化查尔酮的a-葡萄糖苷酶抑制活性较差,说明羟基 是活性必须基团。
【主权项】
1. 双异戊烯化查尔酮类衍生物作为a-糖苷酶抑制剂的应用,所述衍生物的结构通式 如下:其中R1为异戊烯基或香叶基,R2为异戊烯基或香叶基,R3为氢、甲基、甲氧甲基或乙酰 基,R4为氢、甲基、甲氧甲基或乙酰基,R5为氢、甲基、甲氧甲基或乙酰基。2. 根据权利1所述的应用,其特征在于=R1为异戊烯基或香叶基,R2为异戊烯基或香叶 基,R3为氢、甲基、甲氧甲基或乙酰基,R4为氢、甲基、甲氧甲基或乙酰基,R5为氢、甲基、甲氧 甲基或乙酰基。3. 根据权利1所述的应用,其特征在于:所述异戊烯化查尔酮类衍生物具体包括如下 化合物: 3,5-二异戊烯基2, 4, 4' -三羟基查尔酮 3,异戊烯基,5-香叶基-2, 4, 4' -三羟基基查尔酮 3-香叶基-5-异戊烯基-2, 4, 4' -三羟基查尔酮 3. 5-二香叶基-2, 4, 4' -三羟基查尔酮 5-香叶基-2, 4, 4' -三甲氧基查尔酮 5_异戊烯基_2, 4, 4' -三羟基查尔酮 3-香叶基-2, 4, 4' -三羟基查尔酮 3_异戊烯基_2, 4, 4' -三羟基查尔酮 3_异戊烯基_2, 4' -二甲氧甲氧基-4-羟基查尔酮 3_异戊烯基_2, 4' -二甲氧甲氧基-4-羟基查尔酮 5-香叶基-2, 4' -二甲氧甲氧基-4-羟基查尔酮 3-香叶基-2-甲氧甲氧基-4, 4' -二羟基查尔酮 5-香叶基-2, 4' -二羟基-4-甲氧甲氧基查尔酮 5_异戊烯基-4-甲氧甲氧基-2, 4' -二羟基查尔酮 5-香叶基-2-甲氧甲氧基-4, 4' -二羟基查尔酮 5-香叶基-2, 4' -二羟基-4-甲氧甲氧基查尔酮 5-香叶基-4-羟基-2, 4' -二乙酰氧基查尔酮。4. 双异戊烯化查尔酮类衍生物作为制备治疗与a-葡萄糖苷酶相关的疾病的药物中 的应用,所述衍生物的结构通式如下:其中R1为异戊烯基或香叶基,R2为异戊烯基或香叶基,R3为氢、甲基、甲氧甲基或乙酰 基,R4为氢、甲基、甲氧甲基或乙酰基,R5为氢、甲基、甲氧甲基或乙酰基。5. 根据权利4所述的应用,其特征在于:Ri为异戊烯基或香叶基,R2为异戊烯基或香叶 基,R3为氢、甲基、甲氧甲基或乙酰基,R4为氢、甲基、甲氧甲基或乙酰基,R5为氢、甲基、甲氧 甲基或乙酰基。
【专利摘要】本发明属于双异戊烯基查尔酮及其衍生物作为α-糖苷酶抑制剂的应用,具体是一类双异戊烯化查尔酮类衍生物的α-糖苷酶抑制活性评价,衍生物结构式如下,其中R1为异戊烯基或香叶基,R2为异戊烯基或香叶基,R3为氢、甲基、甲氧甲基或乙酰基,R4为氢、甲基、甲氧甲基或乙酰基,R5为氢、甲基、甲氧甲基或乙酰基。本申请对天然的异戊烯基查尔酮以及合成的衍生物进行了体外细胞α-糖苷酶抑制活性的测定,结果显示此类化合物以及衍生物对α-糖苷酶有良好的抑制活性,具有潜在的成为抑制α-糖苷酶药物的基础。
【IPC分类】A61K31/12, A61P3/10
【公开号】CN105030742
【申请号】CN201510290684
【发明人】郁彭, 孙华, 姜磊, 李雅姗, 丁微娜, 赵雪, 王浩猛
【申请人】天津科技大学
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年6月1日
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