托吡酯的快速分散剂型的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种托吡酯（topiramate)的掩味的快速分散（口分散）固体口服剂 型。特别地，当置于个体的口中时，所述剂型在小于约15秒的时间段内分散，并且托吡酯保 持其掩味。本发明还涉及所述剂型用于治疗对托吡酯治疗上应答的疾病、病症或疾病状况 的使用方法。本发明还提供一种用于制备所述剂型的方法。
【背景技术】
[0002] 包含托吡酯（TOP ;2, 3:4, 5-双-0-(1-甲基亚乙基）-0-D-吡喃果糖氨基磺酸酯； 公开于EP 138441)的固体口服剂型是已知的（FDA Electronic Orange Book)。托吡酯是一 种抗惊厥药，用于治疗癫痫中的部分发作或原发性全身性强直阵挛，用于Lennox-Gaustat 综合征的辅助疗法和用于治疗偏头痛。其还用于治疗双相情感障碍，治疗边缘型人格障碍， 用作抗精神病药的辅助药物，治疗创伤后应激障碍，治疗抗精神病药引起的体重增加，以及 治疗相关领域认可的其他疾病状况。
[0003] 托吡酯对热和水分敏感。托吡酯的降解容易通过物理外观的改变（即变色为棕色 或黑色）以及形成硫酸根离子来检测，这可以通过标准技术来测量。解决这一问题的常规 方案是通过施加包衣以保护药物，这减少外部环境与活性成分的接触，以及在施加包衣时 使用挥发性有机溶剂。
[0004] TOP以诸如400mg/天（两个200mg剂量）的高水平剂量给药来治疗癫痫。这样较 高的剂量通过在6周的时间段内的剂量提高来实现。然而，年幼和年长患者通常难以吞咽 包含如此之高剂量的固体口服剂型，特别是由于已知剂型中包含的大量赋形剂。吞咽困难 导致较差的患者依从性。解决这一问题的尝试使得开发口服液体和可注射制剂。然而，这 样的剂型仍然存在稳定性、污染和不精确的剂量给药问题，并且目前为止美国仅批准了片 剂或胶囊剂（包括撒布胶囊）。
[0005] 考虑到每片要求的高剂量的T0P，难以配制具有适合于存储和操作的足够硬度和 脆性的快速分散固体口服剂型。公开了解决这样的问题的尝试。
[0006] 口分散剂型在口中的最少量唾液或水中分散或崩解。这样的剂型容易吞咽，能 够精确地剂量给药并且治疗作用起效快。Fu et al.的U.S. 7, 749, 533公开的剂型包 含颗粒，其含有药物、多孔塑性物质、水渗透增强剂、粘合剂和药物。颗粒必须进行压制 以产生剂型。Gregory et al?的U.S. 4, 371，516和U.S. 5, 738, 875公开了冷冻干燥剂 型。Wehling et al.的U.S. 5, 178, 878公开了软压制口分散剂型。不溶性微粒的泡腾 剂型和快速释放包衣描述于U. S. 5, 578, 322和5, 607, 697。冷冻干燥泡沫和液体描述 于 U. S. 4, 642, 903 和 U. S. 5, 631，023。熔纺剂型描述于 U. S. 4, 855, 326、5, 380, 473 和 5, 518, 730。U. S. 20070218129公开了速释可分散和口分散固体药物组合物，其具有分散入 水时大小小于710 ym的颗粒的形式，其中所述制剂通过湿法制粒来制备，但是崩解时间为 53-60 秒。U. S. 6, 471，992、U. S. 2012-0207929 和 U. S. 2003-0133975 公开了三维打印的快 速分散剂型。
[0007] 托吡酯已知为具有非常苦的味道，这对于口分散剂型是不利的。任何此类固体形 式的主要要求是其必须可口以减少患者忽视服用药物的风险。当活性成分的味道非常难以 接受并且有些不稳定时，难以制备这样的固体形式，并且还表现出良好的稳定性和生物利 用度。
[0008] 对于味道不好的药物已经开发了掩味的剂型。Ulrich的U.S. 6, 767, 557提及 了一种可复原粉末，其包含水不溶性肠溶包衣中封装的药物。Yu的U. S. 6, 586, 012和 U. S. 6, 482, 823公开了一种液体制剂，其包含封装于酸溶性包衣中的托吡酯。General的 U. S. 20120207836提及了一种膜薄片制剂，其包含封装于阳离子聚丙烯酸酯包衣中的药物 颗粒。Kolter的U. S. 20120076858提及了一种快速分散制剂，其包含封装于阳离子聚丙 烯酸酯包衣中的药物颗粒。Koizumi的U. S. 20120040001提及了一种快速分散压制剂型， 其包含药物、淀粉、粘合剂和成形剂。Venkatesh的U. S. 20110212171公开了一种口分散 剂型，其包含用水不溶性聚合物包衣的托吡酯颗粒。Sanghvi的U. S. 20100285130提及 了一种膜制剂，其包含用可吸收聚合包衣的药物和离子交换树脂的复合物。Tengler的 U. S. 20100278901和U. S. 20070092553提及了一种快速分散压制剂型，其包含与树脂复合 的药物。Arti的U. S. 20070154550公开了一种丙烯酸酯或乙基纤维素包衣的托吡酯的粉 末形式。Wu的U. S. 20060182796公开了一种丙烯酸酯和肠溶聚合物包衣的托吡酯的粉末 形式。Gandhi的U. S. 20060159758公开了一种掩味的制剂，其包含丙烯酸酯聚合物联合其 他聚合物。U. S. Pat. No. 6, 106, 861公开了一种快速崩解的多颗粒片剂，其在口中于小于 40秒的时间内崩解并且包含选自崩解剂、粘合剂的赋形剂以及活性成分。活性成分为用掩 味包衣包覆的微晶体形式，所述包衣包含聚甲基丙烯酸酯和纤维素聚合物如羟丙基甲基纤 维素、羟丙基纤维素和纤维素乙酰基邻苯二甲酸酯。U. S. Pat. No. 6, 136, 347描述了遮味 药物组合物，其包含用水不溶性中性甲基丙烯酸酯共聚物和柠檬酸三乙酯包衣的微胶囊。 PCT申请WO 99/44581公开了一种通过用掩味包衣混合物包衣核心来掩盖托吡酯的味道的 方法。掩味混合物包含纤维素乙酸酯、纤维素乙酸丁酯、甲基纤维素、乙基纤维素或尤特奇 (Eudragit)以及崩解剂。Kumaraperumal的U. S. 20060127479公开了 一种用丙稀酸酯聚合 物包衣的掩味药物。Murpani的U. S. 20060039981公开了一种用丙烯酸酯聚合物包衣的掩 味药物。
[0009] 口分散剂型中可接受的掩味难以实现，特别是对于诸如TOP的药物，因为其更难 以掩盖这样的剂型中高剂量药物的味道。现有技术无法预期TOP的何种掩味形式会适合用 于口分散剂型，因为用于制备所述口分散剂型的方法和组分很可能会改变掩味的T0P，从而 在剂型的制备期间形成未掩味的TOP。而且，现有技术无法预期托吡酯的特定掩味形式是否 会在并入三维打印剂型中时保持其掩味，因为打印期间会使用各种成分并且在干燥期间会 进行加热。
[0010] 以上都没有公开本文所述的包含TOP的掩味快速溶解固体口服剂型。应当有利地 提供包含TOP的掩味快速分散口分散固体口服剂型，其表现出足够低的脆性和足够的硬度 以经受存储和处理，同时表现出非常快的崩解速率和可接受的味道；然而现有技术中并没 有公开这样的包含TOP的合适剂型。特别地，没有公开这样的三维打印的剂型。
【发明内容】
[0011] 本发明意图克服现有技术中存在的一些或所有不足。如文本所述，本发明提供一 种口分散固体剂型，其包含托吡酯作为主要或唯一活性成分，其中所述剂型包含结合基质， 所述基质在15ml或更少体积的水或唾液中，于2min或更短的时间内分散/崩解，并且即使 所述剂型在个体的口中分散后，所述托吡酯保持掩味。所述基质在给药的个体的口中分散， 从而促进吞咽和给药。在一些实施方案中，崩解时间根据USP〈701>确定。
[0012] 在一些方面，本发明提供一种掩味的快速分散（即口分散）剂型及其给药，用于治 疗对托吡酯治疗上应答的疾病、疾病状况或病症。所述快速分散固体剂型包含三维打印的 基质，所述基质包含TOP和松散材料（bulk material)。基质通过将打印流体沉积在粉末上 形成，其中所述粉末的颗粒由粘合剂结合。基质是多孔的，具有限定的整体体密度、含水流 体中的崩解（分散）时间、含水流体中的溶解时间以及水分含量。基质提供改善的味道、足 够的硬度、低脆性和小体积含水液体中的合适分散时间的平衡。
[0013] 托吡酯以掩味颗粒的形式包含在基质和松散材料中，所述掩味颗粒包含托吡酯和 至少一种含蜡材料。通常，托吡酯的重量百分比不超过含蜡材料的总重量百分比。托吡酯比 总含蜡材料的重量比通常为约50:50-约20:80、约50:50-约30:70或约50:50-约40:60。
[0014] 在一些实施方案中，在用含蜡材料包衣之前，托吡酯（TOP)颗粒的平均或中间粒 径通常为约30-50微米（体积平均直径，VMD)，和/或D90小于约200微米、D90小于约150 微米、D90小于约125微米、D90小于约100微米、D90小于65微米、D90为约50-约70微 米，和/或D50小于约100微米、D50小于约75微米、D50小于约60微米、D50小于约50微 米、D50小于约40微米、D50为约30-约50微米，和/或DlO小于约50微米、DlO小于约 40微米、DlO小于约30微米、DlO小于约20微米、DlO为约5-约10微米。用含蜡材料包 衣后，包衣颗粒的平均或中间粒径通常为约60-约250微米，和/或D90小于150微米、D90 小于125微米、D90小于110微米，和/或D50小于120微米、D50小于100微米、D50小于 75微米，和/或DlO小于75微米、DlO小于50微米、DlO小于40微米。TOP可以作为两种 或更多种原始（native)药物粉末的混合物形式存在，所述粉末各自具有其自身的原始粒 径分布和/或制备方法。
[0015] 掩味颗粒的平均、中间或中值粒径为约50-约400微米、约50-约300微米、约 50-约250微米、约60-约250微米、约60-约100微米或约75-约250微米。掩味颗粒的 DlO可以为5-20微米、D50可以为30-60微米，和/或D90可以为90-120微米。掩味颗粒 可以作为两种或更多种不同粉末的混合物存在，所述粉末各自具有其自身的有效粒径分布 和/或制备方法。
[0016] 在一些实施方案中，托吡酯以包衣颗粒中的晶体形式存在，涵盖托吡酯所有的多 晶型物。在包衣前，其还可以以晶体形式存在。托吡酯或任何其他材料的结晶性可以通过 差示扫描量热（DSC)确定来确定无定形材料的存在。在一些实施方案中，托吡酯以包衣颗 粒中的无定形形式存在。
[0017] 本发明还提供一种掩味的口分散剂型，其包含三维打印的基质，所述基质包含蜡 包衣的托吡酯的结合颗粒、甜味剂、粘合剂和表面活性剂，其中所述颗粒由粘合剂结合。形 成基质的颗粒不被托吡酯结合。在三维打印过程中，打印流体基本上不溶解托吡酯。基质 任选地还包含崩解剂。
[0018] 本发明的一方面提供一种掩味的口分散三维打印基质，其包含：
[0019] 掩味的蜡包衣的托吡酯的结合颗粒、至少一种甜味剂、至少一种粘合剂以及任选 存在的至少一种崩解剂；
[0020] 至少一种表面活性剂和至少一种助流剂；
[0021] 其中
[0022] 所述颗粒由粘合剂结合；
[0023] 所述基质是多孔的并且未被压制；
[0024] 所述基质在15ml体积的含水流体中，于小于90秒（sec)的时间内分散；并且
[0025] 所述颗粒中托吡酯与蜡的重量比为20:80-50:50。
[0026] 本发明的一些实施方案包括这样的实施方案，其中：a)蜡包衣的托吡酯颗粒通过 喷雾冷凝包含熔融蜡和托吡酯颗粒的混合物来制备；b)蜡不是离子型聚合物或共聚物、丙 烯酸酯聚合物或共聚物、甲