用于治疗多汗症的抗胆碱能格隆溴铵酯的制作方法
【专利说明】用于治疗多汗症的抗胆碱能格隆溴铵酯
【背景技术】
[0001] 之前已经描述了各种抗胆碱能化合物，但都不是最佳的。
[0002] 毒蕈碱受体拮抗剂是经常使用的治疗剂，其通过阻断其结合到在平滑肌、心肌和 腺细胞上的神经效应器位点处以及在周围神经节中和在中枢神经系统（CNS)中的毒蕈碱 型胆碱能受体上来抑制乙酰胆碱的效果。但是，它们的副作用（包括口干、畏光、视力模糊、 排尿踌躇和潴留、嗜睡、头晕、烦躁、易怒、定向力障碍、幻觉、心动过速和心律失常、恶心、便 秘以及严重的过敏反应）常常限制其临床用途。抗胆碱能药对目标区域如汗腺（在那里， 毒蕈碱受体的局部阻断将具有临床益处）的局部给药将是合意的治疗策略。但是目前使用 的局部抗胆碱能药表现出不想要的全身性副作用，这会限制可以安全给药的剂量。
[0003] 格隆溴铵是具有降低的CNS相关副作用的季铵抗胆碱能药，因为它们不能穿过血 脑屏障；但是，因为格隆溴铵主要以原型药物或活性代谢物形式排出，其局部给药常常与通 常不合意的抗胆碱能全身副作用联系在一起。为了提高抗胆碱能药的治疗指数，软性药物 法已经应用于从各种先导化合物开始的多种不同设计，但是需要具有临床上有意义的生物 活性的其它新型软性抗胆碱能药。这些新型毒蕈碱拮抗剂一正如所有其它软性药物一样， 设计为在施用位置处引出它们的预期药理作用，但是在进入全身循环时快速代谢成它们 的已设计好的非活性代谢物并迅速排出到体外，导致降低的全身性副作用和提高的治疗指 数。
[0004] 软性抗胆碱能两性离子已经描述在美国公开号2012/0141401以及其相关专 利US 8, 071，693 ;7, 538, 219和7, 417, 147中。软性抗胆碱酯已经描述在美国公开号 2012/0177590以及其相关专利US 8, 147, 809 ;7, 576, 210和7, 399, 861中。尽管这些公开 的申请和专利确定了抗胆碱能药的两性离子或酯形式用于治疗多汗症的潜力，活性和作用 持续时间出乎预料的高，基于公布的瞳孔散大数据的比较，是未知的或此前未描述过的。
[0005] 多汗症是一种特发性病理状态，其特征是超出冷却身体所需的过量的、无法控制 的出汗。汗腺的机能亢进以及其胆碱能刺激的紊乱已被描述为是这种症状的可能原因。已 知影响大约3%的人口。多汗症不仅导致社交方面的强烈尴尬，甚至还会影响人的职业。
[0006] 多汗症最通常涉及一个或几个区域，尤其是手、腋窝、脚或面部，尽管其甚至可能 涉及整个身体。腋窝多汗症是最常见的形式，然后是手掌多汗症。单独的止汗剂通常对治 疗这种过度出汗无效。口服药物偶尔有效，但是可能具有副作用。其它治疗选择包括手术 操作，例如内镜下胸交感神经切除术。尽管手术使约40%至90%的受影响个体永久受益， 其是侵入性的，需要全身麻醉，并且并非不存在潜在的副作用。多达50 %的经历胸交感神经 切除术的人出现了躯干或大腿的代偿性的和恼人的多汗。
[0007] 阻断由自主神经释放的乙酰胆碱对汗腺的作用的A型肉毒神经毒素（BOTOX)已经 证明在多汗症中有效。向受影响个体的手掌或腋下注入微量的BOTOX导致了统计学上显著 的益处。该效果持续数月，但是需要重复注射，并且对于儿童患者通常并非合适的选择。
[0008] 具有高出汗减少活性、长持续时间以及较少副作用的非侵入性、方便和有效的治 疗方法将是治疗多汗症的受欢迎的选择。
[0009] 外用格隆溴铵之前已用于治疗与糖尿病自主神经病变相关的味觉性出汗。在这种 疾病中，在患者摄取食物后不久开始出汗（通常汗量极大），从前额开始，随后波及面部、头 皮和颈部。将格隆溴铵溶液施加到患者面部，这阻止了味觉性出汗。
[0010] 同样地，格隆溴铵之前还已经用于治疗与弗莱氏综合征（其可以在腮腺切除术后 出现）相关的味觉性出汗。弗莱氏综合征据信是由于切断的腮腺副交感神经纤维造成的面 部汗腺的异常神经再支配而导致。
[0011] 在糖尿病味觉性出汗和弗莱氏综合征中，由饮食的特定刺激引发严重的面部出 汗。此外，各种情况下的出汗是截然不同的神经病理学过程的结果。与之相反，多汗症在没 有特定刺激的情况下自发地发生。
[0012] 本发明部分涉及以下发现：向哺乳动物每日局部施用5%浓度的软性抗胆碱能化 合物克服了治疗多汗症方面的许多现有难题。在此前公开的比较软性抗胆碱能化合物与格 隆溴铵的瞳孔散大研究中，与格隆溴铵相比，相当的活性似乎需要多达五倍（5X)或更高 浓度的软性抗胆碱能化合物。令人惊讶地，本发明的化合物可以在临床上显著减少汗液产 生，其水平类似于使用相当剂量的格隆溴铵所报道的汗液减少，潜在地使其成为多汗症的 合适的治疗选择。
[0013] 此外，本发明提供了此前通过常规多汗症治疗未能实现的优点。例如，要应用的软 性抗胆碱能化合物不具有与肉毒杆菌毒素治疗相关的副作用，并且当与全身性抗胆碱能药 或局部格隆溴铵相比时具有改善的安全状况。
【发明内容】
[0014] 描述了使用软性抗胆碱能药治疗哺乳动物受试者，如患有多汗症的人类的过度出 汗症状的方法，并提供了含有所述软性抗胆碱能药的药物组合物。所述方法涉及在就寝前 局部给药时该软性抗胆碱能药的预料不到的活性。
[0015] 在一个示例性实施方案中，提供了具有下式的化合物：
[0016]
[0017] 其中R是甲基或乙基，所述化合物在2位置处具有R立体异构构型，并在1'和3' 位置处具有R、S或RS立体异构构型，或是其混合物。
[0018] 在其它示例性实施方案中，提供了包含一种或多种具有上式的化合物和为此的可 药用载体的药物组合物；包含一种或多种具有上式的化合物和另一种止汗剂如氯化铝的药 物组合；以及使用所述组合物和组合的方法。
[0019] 组合物优选配制用于治疗、预防或改善多汗症的局部施用。
[0020] -个优选的实施方案包括治疗、预防或改善受试者的多汗症的方法，其中所述方 法包括：
[0021] a)提供一种组合物，该组合物包含可药用载体和大约1. 0%至大约25%的具有下 式的化合物：
[0022]
[0023] 其中R是甲基或乙基，所述化合物在2位置处具有R立体异构构型，并在1'和3' 位置处具有R、S或RS立体异构构型，或是其混合物；和
[0024] b)在就寝前将该组合物局部施用于患有多汗症的受试者，该局部给药使得与未处 理的基准条件相比，汗液产生的量减少了少大约六（6)小时，所述量预料不到的基本等同 于使用包含等效浓度的格隆溴铵的组合物后与未处理的基准条件相比汗液产生的减少量。
[0025] 本发明的方法优选通过将该组合物施用于人类受试者来进行，并可以在需要减少 汗液的浅表解剖区施用于该受试者的皮肤，所述浅表解剖区优选选自受试者的手掌区域、 足底区域、腹股沟区域、腋窝区域和面部区域。
[0026] 本发明的方法可以将汗液产生减少大约25%至大约99%、优选减少大约30 %至 大约75%、更优选减少大约45 %至大约60%、最优选减少大约50%，这可以是在临床上指 示治疗多汗症的显著端点。
[0027] 该方法可以使用配制为固体或半固体、粉末、凝胶、霜剂、洗液、泡沫、溶液、悬浮液 或乳液等等并优选包含浓度大约2%至大约10%的该化合物的组合物。一个优选的实施方 案使用配制为该化合物在70%乙醇中的5%溶液的组合物。
[0028] 此外，在睡眠周期后，在该睡眠周期之前的剂量后大约6-10小时内施用第二剂量 也可以是施用或给药方案的优选方法。
[0029] 令人惊讶地，本发明的方法可以在大约8小时至大约24小时、优选大约8小时至 大约12小时减少汗液产生。
[0030] 本发明的另一方法涉及新型给药方案，由此患有多汗症的受试者在就寝前局部施 用包含可药用载体和大约1. 〇%至大约25%的具有下式的化合物的组合物：
[0031]
[0032] 其中R是甲基或乙基，所述化合物在2位置处具有R立体异构构型，并在1'和3' 位置处具有R、S或RS立体异构构型，或是其混合物，使得与未处理的基准条件相比，汗液产 生在至少六（6)小时内减少至少大约25%，或者其为基本上相当于施用包含等效浓度的格 隆溴铵后与未处理的基准条件相比的汗液产生减少量的响应。
[0033] 优选通过将该组合物施用于人类受试者来实施本发明的给药方案，并且可以在浅 表解剖区处施用到受试者的皮肤上，所述浅表解剖区选自受试者的手掌区域、足底区域、腹 股沟区域、腋窝区域和面部区域。
[0034] 本发明的给药方案可以将汗液产生减少大约25 %至大约99%、优选减少大约 30 %至大约75%、更优选减少大约45 %至大约60%、最优选减少大约50%，这可以是在临 床上指示治疗多汗症的显著端点。
[0035] 本发明的给药方案可以使用配制为固体或半固体、粉末、凝胶、霜剂、洗液、泡沫、 溶液、悬浮液或乳液等等并优选包含浓度大约2%至大约10%的该化合物的组合物。一个 优选的实施方案使用配制为该化合物在70%乙醇中的5%溶液的组合物。
[0036] 此外，本发明的给药方案包括在第一次施用后的进一步步骤，包括在受试者醒来 后向受试者局部施用第