Pi3k抑制剂和c-met抑制剂的组合的制作方法

文档序号:9331634阅读:538来源:国知局
Pi3k抑制剂和c-met抑制剂的组合的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及包含以下的药物组合,其包括(a)磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂或其药学 上可接受盐和(b)至少一种c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受盐,用于同时、 分开或顺序施用以治疗增殖性疾病,特别是c-Met依赖性增殖性疾病;包含所述组合的药 物组合物;治疗患有增殖性疾病的对象的方法,包括向有需要的对象施用该组合;该组合 在治疗增殖性疾病中的用途;以及包含该组合的商业包装物。
【背景技术】
[0002] 蛋白激酶(PK)是一组调节多样化的且重要的生物过程的酶,所述生物过程包括 细胞生长、存活和分化、器官形成和形态发生、新血管形成、组织修复和再生等。蛋白激酶通 过催化蛋白(或底物)的磷酸化从而调节不同生物背景下底物的细胞活性来发挥其生理功 能。
[0003] 蛋白激酶能分为受体型和非受体型。受体酪氨酸激酶(RTK)具有胞外部分、跨膜 结构域和胞内部分,而非受体酪氨酸激酶完全为胞内。RTK介导的信号转导通常开始于与特 异生长因子(配体)发生胞外相互作用,通常随后是受体二聚化,刺激内在蛋白酪氨酸激酶 活性,和受体转磷酸。从而为胞内信号转导分子形成结合位点并导致与一系列胞质信号分 子形成复合体,促进合适细胞反应如细胞分裂、分化、代谢效应和胞外微环境变化。非受体 型酪氨酸激酶也由多个亚家族组成,包括Src、Btk、Abl、Fak和Jak。
[0004] 原癌基因C-Met是独特的异二聚受体酪氨酸激酶亚家族成员,包括Met、Ron、和 Sea(Birchmeier,C?等,Nat.Rev.Mol.CellBiol. 2003, 4 (12):915-925 ;Christensen,J. G?等,CancerLett. 2005, 225(1): 1-26)。c-Met的唯一高亲和性配体是肝细胞生长因子 (HGF),也称为分散因子(SF)。HGF结合c-Met可诱导经自体磷酸化的受体活化,引起受体 依赖性信号传导增加。c-Met和HGF广泛表达于多种器官中,但其表达通常分别限于上皮和 间充质来源的细胞。c-Met(或c-Met信号通路)在正常组织和人类恶性肿瘤如癌症中的生 物功能已有详细记载(Christensen,J.G?等,CancerLett. 2005, 225(1): 1-26 ;Corso,S. 等,TrendsinMol.Med. 2005, 11 (6) : 284-292) 〇
[0005] 正常哺乳动物发育需要HGF和c-Met,在HGF-缺失和c-Met-缺失的小鼠中报告 的异常与器官形态发生过程中的近胚胎表达和上皮间质转化缺陷一致(Christensen,J. G?等,CancerLett. 2005, 225(1): 1-26)。与这些发现一致的是,HGF/c-Met通路的信号转 导和随后的生物效应显示出对发育期间的上皮间质相互作用以及对细胞迀移、侵袭、细胞 增殖及存活、血管生成、形态发生和三维管结构组成的调节(如肾小管细胞、腺形成)是重 要的。c-Met通路活化在给定细胞/组织中的特异性结果是高度背景依赖性的。
[0006] 有证据显示失调的C-Met通路在肿瘤形成、生长、维持和进展中起重要作 用且有时是成因(在基因改变的情况中)((Birchmeier,C.等,似七1^¥^〇1.〇611. Biol. 2003, 4(12) :915_925;Boccaccio,C?等,Nat.Rev.Cancer2006, 6(8) :637_645; Christensen,J.G?等,CancerLett. 2005, 225 (1) : 1-26)。HGF和 / 或c-Met在大多数人 类癌症中的相当一部分中过表达,且通常与不良临床结果相关,如更严重疾病、疾病进展、 肿瘤转移和缩短的患者存活期。此外,HGF/c-Met蛋白水平高的患者对化疗和放疗更耐受。 除了异常HGF/c-Met表达,c-Met受体还能通过基因突变(种系突变和体细胞突变)和基 因扩增在癌症患者中激活。尽管基因扩增和突变是患者中报告的最常见基因改变,所述受 体还能通过缺失、截断和基因重排以及异常受体加工和缺陷型负调控机制来活化。
[0007] 此外,活化后,cMET激活多种胞内信号通路,包括但不限于磷脂酰肌醇3-激酶 (PI3K)/Akt通路、ERKl/2、p38、和STAT3。PI3K包括脂质和丝氨酸/苏氨酸激酶家族,其催 化磷酸转移到肌醇脂质的D-3'位以产生磷脂酰肌醇-3-磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇-3, 4-二 磷酸(PIP2)和磷脂酰肌醇-3, 4, 5-三磷酸(PIP3),进而通过使含普列克底物蛋白同源 域、FYVE、Phox和其它磷脂结合域的蛋白停靠进多种通常位于质膜的信号复合体内来充 当信号级联的第二信使(Vanhaesebroeck等.,Annu.Rev.Biochem70:535(2001);Katso 等?,Annu.Rev.CellDev.Biol. 17:615(2001))。两种 1 型PI3K中,1A型PI3K是如下组 成的杂二聚体:催化pll〇亚基(a、0、S异构体)与调节亚基组成型相联,所述调节亚 基可以是口85<1、1)55€[、 1)50€[、1)85 0或口55丫。18型亚类具有一个家族成员,即由催化 pllOy亚基与2个调节亚基plOl或p84之一相联组成的杂二聚体(Fruman等.,AnnuRev. Biochem. 67:481 (1998);Suire等?,Curr.Biol. 15:566 (2005))。p85/55/50 亚基的模块结 构域包括Src同源(SH2)结构域,该结构域在特定序列背景下结合活化受体和胞质酪氨酸 激酶上的磷酸酪氨酸残基,引起1A型PI3K的活化和定位。1B型PI3K由G蛋白偶联受体直接 活化,所述受体结合一个多样化的肽和非肽配体库(St印hens等.,Cell89:105(1997)); Katso等?,Annu.Rev.CellDev.Biol. 17:615-675(2001))。PI3K通路是关键细胞过程的 重要调节因子,所述细胞过程包括增殖、存活、趋化性、细胞运输、运动性、代谢、炎性和过 敏反应、转录和翻译(Cantley等.,Cell64:281(1991);Escobedo和Williams,Nature 335:85(1988);Fantl等?,Cell.,69:413(1992).)。
[0008] 尽管在医学和许多癌症患者的治疗选择方面有显著进展,但仍需要有效和安全的 治疗剂以及能施用于有效长期治疗癌症的新的组合疗法。现在发现包含以下的组合对治疗 增殖性疾病,特别是c-Met依赖性增殖性疾病尤其有效:(a)选自式(I)化合物、式(II)化 合物和式(III)化合物的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂或其药学上可接受盐,和(b)至少一种 c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂,特别是2-氟-N-甲基-4-[7-喹啉-6-基-甲基)-咪唑并 [1,2-b] [1,2, 4]三嗪-2基]苯甲酰胺或其药学上可接受盐。预期此组合的抗增殖效果高 于任一类单独成分能达到的最大效果。

【发明内容】

[0009] 本发明关于一种药物组合,其包括(a)选自式(I)化合物、式(II)化合物和式 (III)化合物的磷脂酰肌醇3-激酶或其药学上可接受盐,和(b)至少一种c-Met受体酪氨 酸激酶抑制剂或其药学上可接受盐,用于同时、分开或顺序施用以治疗增殖性疾病,特别是 c-Met依赖性增殖性疾病。本发明组合特别用于治疗肺癌(如非小细胞肺癌)或成胶质细 胞瘤。
[0010] 在一个优选实施方式中,式(I)化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧-8-喹 啉-3-基-2, 3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈("化合物A")或其单 甲苯磺酸盐和8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯 基)-1,3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2-酮("化合物B")。
[0011] 在一个优选实施方式中,式(II)化合物是5-(2, 6-二-吗啉-4-基-嘧 啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺("化合物C")或其盐酸盐。
[0012] 在一个优选实施方式中,式(III)化合物是(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺 1_({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰 胺)("化合物D")或其药学上可接受盐。
[0013] 在一个优选实施方式中,c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂是2-氟-N-甲基-4-[7-喹 啉-6-基-甲基)-咪唑并[l,2-b] [1,2, 4]三嗪-2基]苯甲酰胺或其药学上可接受盐。
[0014] 一方面,本发明涉及治疗增殖性疾病的方法,所述方法包括向有需要的对象施用 治疗上有效抵御所述增殖性疾病的量的以下组合:(a)选自式(I)化合物、式(II)化合物 和式(III)化合物的磷脂酰肌醇3-激酶或其药学上可接受盐,和(b)至少一种c-Met受体 酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受盐。优选地,所述增殖性疾病是c-Met依赖性增殖性 疾病。
[0015] 在另一个实施方式中,本发明涉及抑制患癌对象中转移形成的方法,所述方法包 括向有需要的对象施用治疗上有效抵御所述增殖性疾病的量的以下组合:(a)选自式(I) 化合物、式(II)化合物和式(III)化合物的磷脂酰肌醇3-激酶或其药学上可接受盐,和 (b)至少一种c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受盐。优选地,所述癌症是 c-Met依赖性癌症。
[0016] -方面,本发明涉及本发明组合在治疗增殖性疾病和/或在制备治疗增殖性疾病 药物中的用途。在一个优选实施方式中,所述增殖性疾病是癌症。在一个优选实施方式中, 所述增殖性疾病是c-Met依赖性增殖性疾病。
[0017] -方面,本发明涉及本发明组合在抑制患癌对象内转移形成和/或在制备抑制患 癌对象中转移形成的药物中的用途。在一个优选实施方式中,所述癌症是c-Met依赖性癌 症。
[0018] -方面,本发明提供含定量的本发明组合和一种或多种药学上可接受载体的药物 组合物,所述量在治疗上共同有效抵御增殖性疾病,特别是c-Met依赖性增殖性疾病。此药 物组合物可由治疗剂(a)和(b)组成,其作为固定组合以单一制剂或单位剂型通过任意合 适的途径施用于对象。或者,所述治疗剂如磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂和c-Met受体酪氨酸 激酶抑制剂或其药学上可接受盐均作为非固定组合以分开的药物组合物或制剂或单位剂 型施用于对象,并且无特定时间限制地同时、同步或顺序施用。
[0019] -方面,本发明提供一种商业包装物,其包含作为治疗剂的本发明组合以及说明 书,所述说明书用于在治疗增殖性疾病特别是肺癌(如非小细胞肺癌)或成胶质细胞瘤中 同时、分开或顺序施用本发明组合。
【附图说明】
[0020] 图1显示化合物C和2-氟-N-甲基-4-[7-喹啉-6-基-甲基)-咪唑并[1,2-b] [1,2, 4]三嗪-2基]苯甲酰胺的组合剂量对H4人类成胶质细胞瘤模型中增殖的效果。
[0021] 图2显示化合物C和2-氟-N-甲基-4-[7-喹啉-6-基-甲基)-咪唑并[1,2-b]
[1,2, 4]三嗪-2基]苯甲酰胺的组合剂量对U87-MG人类成胶质细胞瘤模型中增殖的效果。
[0022] 图3显示化合物C和2-氟-N-甲基-4-[7-喹啉-6-基-甲基)-咪唑并[1,2-b] [1,2, 4]三嗪-2基]苯甲酰胺的组合剂量对A172人类成胶质细胞瘤模型中增殖的效果。
[0023] 图4显示化合物C和2-氟-N-甲基-4-[7-喹啉-6-基-甲基)-咪唑并[1,2-b] [1,2, 4]三嗪-2基]苯甲酰胺的组合剂量对LN229人类成胶质细胞瘤模型中增殖的效果。
[0024] 图5显示与载剂对照和两种单一治疗相比,2-氟-N-甲基-4-[7-喹啉-6-基-甲 基)-咪唑并[1,2-b] [1,2, 4]三嗪-2基]苯甲酰胺和化合物D的组合在NCI-H1993人类 非小细胞肺癌异种移植模型中的比较平均抗肿瘤生长效果。
[0025] 发明详述
[0026] 本发明涉及一种药物组合,其包括:(a)选自式(I)化合物、式(II)化合物和式 (III)化合物的磷脂酰肌醇3-激酶或其药学上可接受盐,和(b)至少一种c-Met受体酪氨 酸激酶抑制剂或其药学上可接受盐,用于同时、分开或顺序施用以治疗增殖性疾病,特别是 c-Met依赖性增殖性疾病。本发明组合特别适用于治疗肺癌(如非小细胞肺癌)或成胶质 细胞瘤。
[0027] 除非另有明确说明,本文所用的一般术语用下列含义定义:
[0028] 除非另有说明,术语"包含"和"包括"以开放式和无限制含义在本文使用。
[0029] 在描述本发明的上下文(尤其是权利要求的上下文)中术语"一"和"所述"以及 类似提及视作涵盖单数和复数,除了本文另有说明或与上下文明显矛盾。复数形式用于化 合物、盐等时,还表示单一化合物、盐等。
[0030] 术语"组合"或"药物组合"在本文中定义成用于联合给药的单一剂量单位形式中 的固定组合、非固定组合或含各部分的药盒,其中磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂和c-Met受体 酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受盐可同时单独地施用或在允许治疗剂显示协作(如 协同)效应的时间间隔内单独施用。
[0031] 术语"固定组合"指治疗剂,例如磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂和c-Met受体酪氨酸 激酶抑制剂,以单个实体或剂型同时施用于对象。
[0032] 术语"非固定组合"指所述治疗剂,例如磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂和c-Met受体 酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受盐,作为单独实体或剂型无特定时间限制地同时、同 步或顺序施用于对象,其中所述施用在有需要的对象如哺乳动物或人体内提供治疗有效水 平的3种化合物。
[0033] 术语"含各部分的药盒"指以上定义的治疗剂(a)和(b),其单独或通过使用具有 不同量治疗剂(a)和(b)的不同固定组合来配制剂量,即同时地或在不同时间点。然后,药 盒的各部分能,例如同时或按时间顺序交叉施用,即在不同时间点和就任何药盒部分而言 具有相同或不同的时间间隔。组合制剂中待施用的治疗剂(a)与治疗剂(b)总量的比例可 变化,例如为了满足待治疗患者亚群的需求或单一患者的需求。
[0034] 术语"磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂"或"PI3K抑制剂"在本文中定义为靶向、减少或 抑制磷脂酰肌醇3-激酶的化合物。磷脂酰肌醇3-激酶活性已显示响应许多激素和生长因 子的刺激而增加,包括胰岛素、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、集 落刺激因子和肝细胞生长因子,且参与涉及细胞生长和转化的过程。
[0035] 术语"c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂"在本文中定义为靶向、减少或抑制c-Met受 体酪氨酸激酶活性的化合物。
[0036] 术语"c-Met依赖性增殖性疾病"或"c-Met依赖性癌症"指c-Met和/或HGF/ c-Met信号通路失调的那些增殖性疾病,特别是HGF/c-Met基因过表达和扩增、HGF-依赖性 自分泌和旁分泌激活和/或c-Met受体基因突变(种系突变和体细胞突变)。在一个优选 实施方式中,所述增殖性疾病是c-Met和/或HGF/c-Met信号通路失调的癌症。"c-Met和 /或HGF/c-Met信号通路失调"意在包括经多种机制活化c-Met类受体酪氨酸激酶,所述机 制包括但不限于HGF-依赖性自分泌和旁分泌激活、HGF/c-met基因过表达和/或扩增、点 突变、缺失、截断、重排以及异常c-Met受体加工和缺陷型负调控机制。在一个优选实施方 式中,术语"c-Met依赖性增殖性疾病"或"c-Met依赖性癌症"包括HGF/c-met基因过表达 和扩增。
[0037] 术语"药物组合物"在本文中定义为含有至少一种待施用于对象如哺乳动物或人 的治疗剂的混合物或溶液,用于治疗影响对象的特定疾病或病症。
[0038] 术语"药学上可接受"在本文中定义为在合理医学判断范围内适于接触对象如哺 乳动物或人组织的那些化合物、材料、组合物和/或剂型,而没有过度毒性、刺激、过敏反应 和其它问题并发症,并具有合理的益处/风险比。
[0039] 本文所用的术语"治疗"或"处理"包括缓解、减少或改善至少一种对象症状或引 起疾病进展延迟的治疗。例如,治疗可以是减少一种或多种疾病症状或者完全消除疾病,如 癌症。在本发明意义范围内,术语"治疗"还指阻滞、延迟疾病发生(即疾病临床表现前的 阶段)和/或降低疾病发展或恶化的风险。
[0040] 本文所用的术语"共同治疗活性"或"联合治疗效果"指治疗剂可以以一定时间间 隔分开(采用按时间顺序交叉方式,特别是顺序特异性方式)施用,从而其在待治疗的温血 动物尤其是人中优选仍显示(优选协同)相互作用(联合治疗效果)。情况是否如此能通 过下列血液水平测定,显示2种治疗剂在至少某些时间间隔中共同存在于待治疗人的血液 内。
[0041] 术语"药学上有效量"或"临床有效量"的治疗剂药物组合是指,相比于用该组合 所治疗增殖性疾病的基线临床可观察征象和症状,足以提供明显改善的量。
[0042] 本文所用的术语"协同效应"指2种治疗剂产生某一效果的作用,所述效果例如 减缓增殖性疾病尤其是癌症的症状进展或其症状,其超过独自施用各治疗剂效果的简单叠 加,所述2种治疗剂如(a)式(I)化合物例如化合物A或化合物B或其药学上可接受盐 和至少一种c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受盐,或(b)式(II)化合物例 如化合物C或其药学上可接受盐和c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受盐, 或(c)式(III)化合物,化合物D或其药学上可接受盐和c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂或 其药学上可接受盐。协同效应能用合适的方法如Sigmoid-Emax方程(Holford,N.H.G.和 Scheiner,L.B.,Clin.Pharmacokinet. 6:429-453(1981))、Loewe加和方程(Loewe,S?和 Mui
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