一种治疗血癌的药物达沙替尼组合物颗粒剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗血癌的药物达沙替尼组合物颗粒剂。
【背景技术】
[0002] 达沙替尼，商品名SPRYCELTM，是由BMS公司研发的一种口服的酪氨酸激酶抑制 剂，用于成人慢性髓性白血病（CML)，还可用于治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白 血病等疾病。其化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[4-(2_羟乙基）-1_哌嗪 基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。
[0003] 由于达沙替尼可以有多种不同的晶态，这些不同的晶态被成为同质多晶，而化合 物的稳定性会随着同质多晶的每种多晶型的改变而改变。所以对于同样的达沙替尼化合 物，其不同的晶形、多晶型物在稳定性、物理性质、溶解性和制备方法上均有所不同。
[0004] 对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性，包括熔 点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质可以直 接影响原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因 此，药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。 由于达沙替尼溶解性差，所以其制剂生物利用度较低，药物的吸收速率又取决于溶出 速率。鉴于达沙替尼的药学价值，虽然各种晶型已有报道，但仍然迫切需要一种理化性能优 异，性质稳定的易于工业化生产的达沙替尼化合物晶体。因为获得纯度优良、具有很确定晶 形且重现性极好的化合物是重要的，其结果是在制剂方面呈现出具有价值的特性，并且足 够稳定以使得它可以长时间储存而没有对温度、光、湿度或氧气水平的特殊要求。
[0005] 本发明人从达沙替尼固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了 一种达沙替尼晶体化合物，经过试验惊喜地发现，该化合物晶体水溶性好，不易吸湿，水分 及杂质含量低且稳定性好，为制剂的制备带来了方便，该达沙替尼新晶型化合物制备的颗 粒剂稳定性好，水分及杂质含量低，生物利用度高，提高了临床应用的安全性。
【发明内容】
[0006] 本发明的发明目的在于提供一种治疗血癌的药物达沙替尼组合物颗粒剂。
[0007] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 本发明涉及一种治疗血癌的药物达沙替尼组合物颗粒剂，所述的组合物由达沙替尼、 山梨醇、甘露醇、亚硫酸钠、苹果香料、聚维酮K30、十二烷基硫酸钠、纯化水制成；所述的达 沙替尼为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0008] 作为优选，以重量份计，所述的组合物由1-3重量份的达沙替尼、17-19重量份的 山梨醇、16-17. 2重量份的甘露醇、1. 5-2. 5重量份的亚硫酸钠、0. 2-0. 4重量份的苹果香 料、0. 3-0. 5重量份的聚维酮K30、0. 08-0. 12重量份的十二烷基硫酸钠、4-6重量份的纯化 水制成。
[0009] 作为优选，以重量份计，所述的组合物由2重量份的达沙替尼、18重量份的山梨 醇、16. 6重量份的甘露醇、2重量份的亚硫酸钠、0. 3重量份的苹果香料、0. 4重量份的聚维 酮K30、0. 1重量份的十二烷基硫酸钠、5重量份的纯化水制成。
[0010] 作为优选，所述的组合物的制备方法包括以下步骤： 1) 原辅料处理：用振动筛粉机将原料达沙替尼过80目筛； 2) 称量：根据工艺处方量称量； 3) 粘合剂配制：将处方量的聚维酮K30和十二烷基硫酸钠加入到处方量的纯化水中， 搅拌至溶解均匀； 4) 混合制粒：将处方量的达沙替尼、山梨醇、甘露醇、亚硫酸钠、苹果香料加到湿法混合 制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入配制好的粘合剂，湿混切割140-180秒制软材， 选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒； 5) 干燥过筛：调节沸腾干燥机进风温度55-65°C，将湿颗粒置于沸腾干燥机中进行干 燥，干燥至水分低于3. 0%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-30目之间的颗粒； 6) 总混：将整粒后的干颗粒加入到混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合5分 钟； 7) 包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。
[0011] 本发明组合物中的达沙替尼晶体的制备方法包括以下步骤： (1) 将达沙替尼溶解于丙酮、二甲基亚砜和水的混合溶剂中，每克达沙替尼的需要溶剂 用量为80ml，丙酮、二甲基亚砜和水的体积比为0. 5:4:1 ; (2) 加热到35°C溶解后，冷却到室温后加入晶种； (3) 冷却至0°C以下，搅拌析晶，析晶的温度为_15°C，过滤，干燥，收集结晶物即得达沙 替尼晶体。
[0012] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明： 本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的达沙替尼新晶 型，该达沙替尼晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质， 经试验发现，该新晶型结构的化合物水溶性好，不易吸湿，水分及杂质含量低且稳定性好， 为制剂的制备带来了方便，该达沙替尼新晶型化合物制备的颗粒剂稳定性好，水分及杂质 含量低，生物利用度高，提高了临床应用的安全性。
【附图说明】
[0013] 图1为本发明实施例1制备的达沙替尼晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线 粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0014] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0015] 实施例1:达沙替尼晶体的制备 (1) 将达沙替尼溶解于丙酮、二甲基亚砜和水的混合溶剂中，每克达沙替尼的需要溶剂 用量为80ml，丙酮、二甲基亚砜和水的体积比为0. 5:4:1 ; (2) 加热到35°C溶解后，冷却到室温后加入晶种； (3)冷却至0°C以下，搅拌析晶，析晶的温度为-15°C，过滤，干燥，收集结晶物即得达沙 替尼晶体。
[0016]制备得到的达沙替尼晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1 所示。
[0017] 实施例2:达沙替尼颗粒剂的制备 处方：以重量份计，实施例1制得的达沙替尼晶型化合物2份、山梨醇17份、甘露醇16 份、亚硫酸钠1. 5份、苹果香料0. 2份、聚维酮K30 0. 3份、十二烷基硫酸钠0. 08份、纯化水 4份。
[0018] 制备方法： 1) 原辅料处理：用振动筛粉机将原料达沙替尼过80目筛； 2) 称量：根据工艺处方量称量； 3) 粘合剂配制：将处方量的聚维酮K30和十二烷基硫酸钠加入到处方量的纯化水中， 搅拌至溶解均匀； 4) 混合制粒：将处方量的达沙替尼、山梨醇、甘露醇、亚硫酸钠、苹果香料加到湿法混合 制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入配制好的粘合剂，湿混切割140-180秒制软材， 选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒； 5) 干燥过筛：调节沸腾干燥机进风温度55-65°C，将湿颗粒置于沸腾干燥机中进行干 燥，干燥至水分低于3. 0%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-30目之间的颗粒； 6) 总混：将整粒后的干颗粒加入到混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合5分 钟； 7) 包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。
[0019] 实施例3:达沙替尼颗粒剂的制备 处方：以重量份计，实施例1制得的达沙替尼晶型化合物2份、山梨醇18份、甘露醇 16. 6份、亚硫酸钠2份、苹果香料0. 3份、聚维酮K30 0. 4份、十二烷基硫酸钠0. 1份、纯化 水5份。
[0020] 制备方法： 1) 原辅料处理：用振动筛粉机将原料达沙替尼过80目筛； 2) 称量：根据工艺处方量称量； 3) 粘合剂配制：将处方量的聚维酮K30和十二烷基硫酸钠加入到处方量的纯化水中， 搅拌至溶解均匀； 4) 混合制粒：将处方量的达沙替尼、山梨醇、甘露醇、亚硫酸钠、苹果香料加到湿法混合 制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入配制好的粘合剂，湿混切割14