烟酸占替诺注射用组合物、烟酸占替诺冻干粉针及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种烟酸占替诺注射用组合物、烟酸占替诺 冻干粉针及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 烟酸占替诺适用于治疗脑血管障碍性疾病（如脑血栓形成、脑栓塞、脑外伤后遗 症、脑手术后遗症、中风后遗症、颈动脉阻塞所致的缺氧性脑软化症、老年脑功能障碍等）、 冠心病、狭心症、心肌梗塞后（预防复发）、心肌炎、偏头痛、耳病性眩晕症、肢端动脉痉挛 症、间歇跛行症、糖尿病性坏疽、血栓性静脉炎、静脉曲张溃疡、肺栓塞、褥疮、冻疮和高血脂 等。
[0003][0004] 尽管烟酸占替诺及其冻干粉针制剂现行的制备方法较简单，上市产品和专利也不 少，但不可控因素太多，常会含有较多的杂质，影响了药物的安全性。为改进产品质量，克服 主料降解和杂质含量的问题，有必要开发一种工艺简单，无需任何特殊设备就能完成的制 备方法。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种烟酸占替诺注射用组合物、烟酸占替诺冻干粉针及其制备方 法，该烟酸占替诺冻干粉针杂质含量更少，主药含量更高，并且稳定性增加。
[0006] -种烟酸占替诺注射用组合物，包括烟酸占替诺、羟丙基-0-环糊精和甘露醇， 所述的烟酸占替诺、羟丙基_环糊精和甘露醇的质量比为1 :1. 5~2 :1. 0~1. 2。
[0007] 作为优选，所述的烟酸占替诺、羟丙基-环糊精和甘露醇的质量比为1 :1. 5~ 2 :1〇
[0008] 作为优选，所述的烟酸占替诺注射用组合物还包括甘露醇，甘露醇与烟酸占替诺 的质量比为1 :1。
[0009] 本发明还提供了一种烟酸占替诺冻干粉针，由所述的烟酸占替诺注射用组合物制 备得到。
[0010] 作为优选，每1000瓶烟酸占替诺冻干粉针的处方组成为：
[0011] 烟酸占替诺 600g 羟丙基-P-环糊精 900g 甘露醇 600g 注射用 3:500ml。
[0012] 本发明还提供了一种所述的烟酸占替诺冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：
[0013] (1)在10~2〇°C温度下，依次将羟丙基-环糊精、甘露醇和烟酸占替诺溶解于 注射用水中，然后用氢氧化钠水溶液调节pH至6. 1~6. 5,再加入活性炭充分搅拌后，经过 过滤除炭和过滤除菌得到半成品原液；
[0014] (2)将步骤（1)得到的半成品原液分装后放入冻干箱中，经过如下冻干过程得到 所述的烟酸占替诺冻干粉针：
[0015] (a)预冻：在_30°C~_40°C时预冻1-3小时；
[0016] (b)升华：在小于14Pa的压力下，0°C~-10°C时进行升华，直到冰晶消失后再保持 1-5小时；
[0017] (c)加热干燥：升温至20°C~25°C并在该温度范围保持1-5小时进行加热干燥， 得到成品。
[0018] 作为优选，步骤（1)中，所述的氢氧化钠水溶液的浓度为lmol/L，调pH值时，保持 药液的温度为15~20°C。
[0019] 作为优选，步骤（1)中，所述的活性炭的质量为药液质量的0. 05~0. 15%。
[0020] 作为优选，步骤⑴中，过滤除炭采用00.45iim微孔滤膜，过滤除菌采用 〇0. 22ym微孔滤膜。
[0021] 本发明的烟酸占替诺冻干粉针的制备方法，具体包括以下步骤：
[0022] (1)称取注射用水全量的80%加入配液罐中，加入羟丙基-环糊精和甘露醇使 其溶解，夹层通入冷却水冷却至18°C，称取烟酸占替诺加入，搅拌溶解，补加注射用水（用 另一台配液罐冷却至18°C)至全量，用lmol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6. 1 -6. 5 ;加入 配制药液总量0. 1 %的活性炭，搅拌30分钟，粗滤及0. 22ym微孔滤膜除菌过滤处理，所半 成品原液分装于西林瓶中，半盖胶塞；
[0023] (2)a、预冻：把分好装的半成品原液放入冻干箱中，温度控制在_30°C~_40°C时 保持1-3小时；
[0024] b、升华：抽真空至小于14Pa开始升华，将制品温度升温至0°C~-10°C并保持，直 到冰晶消失后再保持1-5小时；
[0025] c加热干燥：升华干燥结束后，进行升温至20°C~25°C并在该温度范围保持1-5 小时，成品合格后封口、包装入库。
[0026] 同现有技术相比，本发明在制备过程中加入了羟丙基-0-环糊精和甘露醇进行 保护，同时控制配制步骤，配制温度和溶液PH，和现有技术相比提高了原料利用率，降低了 生产成本。另外产品的稳定性好，有利于大批量生产，便于储存和市场销售。
【具体实施方式】[0027] 实施例1
[0028] 处方组成（规格：0? 6g) 1000瓶：
[0029] 烟酸占替诺 600g 羟丙基-P-环糊精 900g 甘露醇 600g Imol/LNaOH 迠R 注射用水 3 500m丨
[0030] 制备方法：
[0031] 称取注射用水全量的80 %加入配液罐中，加入羟丙基-环糊精和甘露醇使其 溶解，夹层通入冷却水冷却至18°C，称取烟酸占替诺加入，搅拌溶解，补加注射用水（用另 一台配液罐冷却至18°C)至全量，用lmol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6. 1~6. 5 ;加入配 制药液总量0. 1 %的活性炭，搅拌30分钟，粗滤及0. 22ym微孔滤膜除菌过滤处理，所得半 成品原液分装于西林瓶中，半盖胶塞，冻干。
[0032] 冻干过程如下：把分好装的半成品原液放入冻干箱中，温度控制在-40°C时保持2 小时；抽真空至小于14Pa开始升华，将制品温度升温至0°C~-10°C并保持，直到冰晶消失 后再保持3小时；升华干燥结束后，进行升温至25°C并在该温度范围保持3小时，成品合格 后封口、包装入库。
[0033] 实施例2
[0034] 处方组成（规格：0? 6g) 1000瓶：
[0035] 烟酸占替诺 600g 羟丙基-P-环糊精 1200g 甘露醇 600g lmol/LNaOH 适量 注射用水 3500ml
[0036] 制备方法：
[0037] 称取注射用水全量的80 %加入配液罐中，加入羟丙基_环糊精和甘露醇使其 溶解，夹层通入冷却水冷却至18°C，称取烟酸占替诺加入，搅拌溶解，补加注射用水（用另 一台配液罐冷却至18°C)至全量，用lmol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6. 1~6. 5 ;加入配 制药液总量0. 1 %的活性炭，搅拌30分钟，粗滤及0. 22ym微孔滤膜除菌过滤处理，所得半 成品原液分装于西林瓶中，半盖胶塞，冻干。
[0038] 把分好装的半成品原液放入冻干箱中，温度控制在-30°C时保持3小时；抽真空至 小于14Pa开始升华，将制品温度升温至0°C~-10°C并保持，直到冰晶消失后再保持4小 时；升华干燥结束后，进行升温至20°C并在该温度范围保持4小时，成品合格后封口、包装 入库。
[0039] 对比例1
[0040] 除了不加入羟丙基-0-环糊精，其余步骤同实施例1。
[0041] 对比例2
[0042] 除了不加入甘露醇，其余步骤同实施例1。
[0043] 对比例3
[0044] 除了不加入羟丙基-0-环糊精与甘露醇，其余步骤同实施例1。
[0045] 对比例4
[0046] 将甘露醇替换为等重量的甘氨酸，其余步骤同实施例1。
[0047] 对实施例1~2所制备的烟酸占替诺冻干粉针与对比例1~4制备的烟酸占替 诺冻干粉针分别进行长期9个月质量检测，具体的检测方法均按照《中华人民共和国药典》 2005年版第二部，结果见表1 :
[0048] 表1烟酸占替诺质量检测结果
[0049]
[0050] 可见，本发明制得的烟酸占替诺冻干粉针的各项指标符合规定，其中有关物质的 含量、主药含量及水分均优于现有技术，其中，单独添加羟丙基-环糊精和甘露醇时，对 冻干粉针的效果的改善效果都不佳；将甘露醇替换为甘氨酸时，性能也明显下降。
【主权项】
1. 一种烟酸占替诺注射用组合物，其特征在于，包括烟酸占替诺、羟丙基-P -环糊精 和甘露醇，所述的烟酸占替诺、羟丙基-(6-环糊精和甘露醇的质量比为I :1. 5~2 :1. O~ 1. 2〇2. 根据权利要求1所述的烟酸占替诺注射用组合物，其特征在于，所述的烟酸占替诺、 羟丙基-(6-环糊精和甘露醇的质量比为I :1. 5~2 :1。3. -种烟酸占替诺冻干粉针，其特征在于，由权利要求1或2所述的烟酸占替诺注射用 组合物制备得到。4. 一种如权利要求3所述的烟酸占替诺冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括以下 步骤： (1) 在10~20°C温度下，依次将羟丙基-0 -环糊精、甘露醇和烟酸占替诺溶解于注射 用水中，然后用氢氧化钠水溶液调节PH至6. 1~6. 5,再加入活性炭充分搅拌后，经过过滤 除炭和过滤除菌得到半成品原液； (2) 将步骤（1)得到的半成品原液分装后放入冻干箱中，经过如下冻干过程得到所述 的烟酸占替诺冻干粉针： (a) 预冻：在-30°C~-40°C时预冻1-3小时； (b) 升华：在小于14Pa的压力下，(TC~-KTC时进行升华，直到冰晶消失后再保持1-5 小时； (c) 加热干燥：升温至20°C~25°C并在该温度范围保持1-5小时进行加热干燥，得到 成品。5. 根据权利要求4所述的烟酸占替诺冻干粉针的制备方法，其特征在于，步骤（1)中， 所述的氢氧化钠水溶液的浓度为lmol/L，调pH值时，保持药液的温度为15~20°C。6. 根据权利要求5所述的烟酸占替诺冻干粉针的制备方法，其特征在于，步骤（1)中， 所述的活性炭的质量为药液质量的〇. 05~0. 15%。7. 根据权利要求5所述的烟酸占替诺冻干粉针的制备方法，其特征在于，步骤（1)中， 过滤除炭采用(60.45 ixm微孔滤膜，过滤除菌采用(60.22 ixm微孔滤膜。8. 根据权利要求5所述的烟酸占替诺冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括以下步 骤： (1) 称取注射用水全量的80%加入配液罐中，加入羟丙基-(6-环糊精和甘露醇使其 溶解，夹层通入冷却水冷却至18°C，称取烟酸占替诺加入，搅拌溶解，补加剩余注射用水， 用lmol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6. 1~6. 5 ;加入配制药液总量0. 1 %的活性炭，搅拌 30分钟，粗滤及0. 22 y m微孔滤膜除菌过滤处理，得到半成品原液分装于西林瓶中，半盖胶 塞； (2) 预冻：把分装后的半成品原液放入冻干箱中，温度控制在-30°C~-40°C时保持1-3 小时； (3) 升华：抽真空至小于14Pa开始升华，将制品温度升温至0°C~-KTC并保持，直到 冰晶消失后再保持1~5小时； (4) 加热干燥：升华干燥结束后，升温至20°C~25°C并在该温度范围保持1~5小时， 得到所述的烟酸占替诺冻干粉针。
【专利摘要】本发明公开了一种烟酸占替诺注射用组合物、烟酸占替诺冻干粉针及其制备方法，该烟酸占替诺冻干粉针由烟酸占替诺、羟丙基-β-环糊精、甘露醇、pH调节剂制成，烟酸占替诺与羟丙基-β-环糊精的质量比为1:1～2，pH调节剂为1mol/L？NaOH水溶液。通过稳定剂的加入，制得的烟酸占替诺成品质量稳定、成本低、收率高，适用于工业化生产。
【IPC分类】A61K47/26, A61P9/10, A61K9/19, A61K47/40, A61K31/522
【公开号】CN105055345
【申请号】CN201510555375
【发明人】刘景萍, 刘全国, 陈克领, 林文君, 李党
【申请人】海南葫芦娃制药有限公司
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年9月2日