一种含有质子泵抑制剂的片剂的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种含有质子栗抑制剂的片剂的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 口服缓控释制剂由于其独特的优点，在药剂学领域的地位日益突出。多单元的口 服缓控释制剂是今年来发展起来的一种新型药物制剂技术。因为其能够有效避免因局部药 物浓度过高对吸收部位粘膜的刺激性，降低毒副作用，改善药物吸收，提高生物利用度；保 证用药的安全性避免剂量突释；降低因进食和胃排空等引起的个体内和个体间的差异。
[0003] 多单元的口服控释制剂可使活性物质能够被完整的传送到可以迅速吸收的胃肠 道部位，保护药物免遭胃酸的破坏。
[0004] 在现有技术中公开了多种类型的多单元剂型的控释制剂，其制备工艺采用微丸压 片技术。但将包有控释衣膜的小丸压制成片剂时出现各种问题。如功能性保护衣在受压后 破碎，导致其被渗透的胃肠液破坏。另外，微丸圆整度高、流动性过剩，在压片过程中易出现 物料分层造成产品含量均匀性问题。
[0005] 专利文献CN95190819. 7公开了含有质子栗抑制剂的多单元药物制剂。该制剂通 过空白丸芯底喷包衣技术或挤出滚圆制得载药丸芯，底喷包衣得到控释微丸，再与压片辅 料或空白颗粒混合压片。底喷包衣技术制得的控释微丸圆整度高，简单的与微晶纤维素混 合后，将出现含量均匀度问题。挤出滚圆法中采用塑性材料微晶纤维素来改善微丸的韧性， 但挤出滚圆工艺复杂，影响因素繁多，有用小丸的收率很低，特别是所制备的微丸粒径分布 会对产品质量产生重大影响，不利于商业化大生产的质量控制。此外，通过空白颗粒来保护 微丸在压片过程中不被压碎。由于有些因素需要依赖经验判断，因此可能造成产品质量不 稳定，批次间差异大等。
[0006] 因此，有必要开发能够克服上述现有技术缺陷的、制造工艺简单、成本低、产品质 量符合要求且稳定的压片方法及相应处方。
【发明内容】
[0007] 针对以上现有技术的不足，本发明的目的是提供一种含有质子栗抑制剂的片剂的 制备方法。本发明人在实验中意外地发现，对于质子栗抑制剂，通过本发明的制备方法直接 压片得到的片剂，完全可以改善现有技术片剂的缺陷；采用本发明制备方法制得的片剂能 够稳定释放活性成分，完整的传送到吸收部位；不仅显著降低生产成本，而且能改善药物生 物利用度以及稳定性，并且克服控释微丸圆整性过剩的直接压片法制备所存在的含量均匀 度差的问题，使片剂质量更有保证。
[0008] 为实现上述发明目的，本发明提供的含有质子栗抑制剂的片剂的制备方法，其中， 所述片剂由以下质量百分比的组分通过直接压片法制备得到：
[0009] 控释微丸 25%~40% 稀释剂 58%~70% 崩解剂 1%~5% 润滑剂 0.1%~1%
[0010] 所述制备方法包括以下步骤：
[0011] (1)将质子栗抑制剂包裹在空白丸芯的表面制备载药丸芯；其中，所述质子栗抑 制剂和空白丸芯的质量比为0.4~1:1 ;
[0012] (2)给上述载药丸芯包隔离衣制备隔离小丸；所述隔离衣的重量为所述载药丸芯 重量的40%~60% ;
[0013] (3)给上述隔离小丸包肠溶衣制备控释微丸；所述肠溶衣的重量为所述隔离小丸 重量的55%~75% ;
[0014] (4)将所述控释微丸、稀释剂、崩解剂和润滑剂混合、过筛得到物料；
[0015] (5)将上述物料直接压片，即得所述片剂；
[0016] 所述步骤（4)中，所述混合是先将粒径较小的稀释剂与控释微丸混合；再将该混 合物和粒径较大的稀释剂混合；所述粒径较小的稀释剂和粒径较大的稀释剂选自纤维素类 的一种或几种。
[0017] 优选地，所述步骤（4)中，所述混合具体为：
[0018] 将所述控释微丸、粒径较小的稀释剂和崩解剂混合、过筛得到混合物，再将该混合 物、粒径较大的稀释剂混合，然后与过筛后的润滑剂混合得到物料；或者，
[0019] 将所述控释微丸和粒径较小的稀释剂混合、过筛得到混合物，再将该混合物、粒径 较大的稀释剂和崩解剂混合，然后与过筛后的润滑剂混合得到物料。
[0020] 优选地，所述粒径较小的稀释剂和粒径较大的稀释剂均为微晶纤维素（优选可以 直接压片型的）。
[0021] 更优选地，所述粒径较小的稀释剂为微晶纤维素PH101 ;所述粒径较大的稀释剂 为微晶纤维素PH200。
[0022] 进一步优选地，所述微晶纤维素PH101的粒径为30~50ym;所述微晶纤维素 PH200的粒径为180~200ym。
[0023] 优选地，所述微晶纤维素PH101和微晶纤维素PH200的质量比为1:0. 4~4。
[0024] 更优选地，所述微晶纤维素PH101和微晶纤维素PH200的质量比为1:0. 5~3。
[0025] 在一个实施方案中，所述微晶纤维素PH101和微晶纤维素PH200的质量比为1:2。
[0026] 其中，所述"粒径较小的稀释剂"以所选用的所有稀释剂进行比较而言，但不影响 处方适宜的流动性为准。
[0027] 优选地，所述"粒径较小的稀释剂与控释微丸混合"中，混合时间为5~20分钟， 混合速度为5~30转/分钟。优选地，混合时间为10~15分钟，混合速度为10~25转 /分钟。在本发明的一个实施方案中，混合时间为10分钟，混合速度为10转/分钟。
[0028] 优选地，所述"将该混合物和粒径较大的稀释剂混合"中，混合时间为5~20分钟， 混合速度为5~30转/分钟。优选地，混合时间为10~15分钟，混合速度为10~25转 /分钟。在本发明的一个实施方案中，混合时间为15分钟，混合速度为10转/分钟。
[0029] 本发明选用粒径不同的稀释剂，目的是通过粒径较小的稀释剂（例如微晶纤维素 PH101)将控释微丸包裹起来，再与其他辅料进行混合，保证片剂的含量及含量均匀度。
[0030] 所述步骤⑷中，过筛使用的筛网大小能够将所述控释微丸顺利过筛即可；优选 地，使用大于所述控释微丸的粒径尺寸的筛网；在本发明的一个实施方案中，使用略大于所 述控释微丸粒径尺寸的筛网。
[0031] 所述混合可以是将物料加入到混合器中进行混合。
[0032] 优选地，所述润滑剂为预先过筛的，所述筛网一般为16~30目，优选为16~25 目，更优选为20目。
[0033] 优选地，所述步骤（5)中，适当调节压片压力，使压制的片剂脆碎度合格，保证产 品在运输过程中不出现裂片问题。
[0034] 所述空白丸芯为本技术领域公知，可以采用如蔗糖丸芯、蔗糖淀粉丸芯、乳糖丸芯 等，优选为蔗糖丸芯。
[0035] 所述空白丸芯的粒径为0? 20~0? 36mm，优选为0? 212~0? 355mm。
[0036] 优选地，所述质子栗抑制剂和空白丸芯的质量比为0.8~1:1 ;更优选为1:1。
[0037] 优选地，步骤（1)中，所述包裹是将质子栗抑制剂溶于或混悬于粘合剂溶液中配 成溶液或混悬液，通过底喷包衣法包裹在空白丸芯上；所述粘合剂为羟丙甲纤维素（优选 为羟丙甲纤维素E5)。所述粘合剂溶液为水溶液，其浓度优选为5% (W/V)。
[0038] 对于多单元的制剂，若采用直接压片法，可能出现难以克服的片剂含量均匀度问 题。本发明通过选择具有适宜的流动性的物料，以及合适的混合方式来保证粉末直接压片 法制备的片剂的含量均匀度。
[0039] 术语"适宜的流动性"一般指粉体混合物能迅速且均匀地流动，从而能均匀地充填 于冲模中。
[0040] 具体而言，本发明具有适宜的流动性的物料具有如上所述的组成和配方。
[0041] 术语"合适的混合方式" 一般指所用的混合方式能够使制得片剂的含量均匀度符 合要求或达到更高的水平。
[0042] 对于本发明的片剂，为了防止控释微丸流动性过剩，采用分步混合方法，即用粒径 较小的微晶纤维素将控释微丸包裹起来，从而避免控释微丸不均匀分布而影响含量均匀 度。另外，粒径较大的微晶纤维素在压片时承受一定的压力，从而保证控释微丸不被压碎， 以此来提高控释微丸的抗压能力和好的稳定性。
[0043] 本发明也通过在混合过程中，采用过筛方法，将预混合的物料进行过筛，防止细粉 粘结，使得控释微丸更好的分散，压制片的含量均匀度好。
[0044] 本发明的片剂中的活性成分为质子栗抑制剂，其主要用于治疗与胃酸有关的消化 系统紊乱性疾病，例如已知命名的兰索拉唑、泮托帕唑、奥美拉唑或埃索美拉唑等。但是由 于结构中亚砜基的存在，在酸性介质中极其敏感，易被酸性化合物催化快速降解。
[0045] 为了隔离活性成分与酸性的肠溶衣材料发生反应，影响稳定性，同时提高控释微 丸的韧性，保证产品有很好的耐酸能力，本发明对载药丸芯包裹肠溶衣（控释衣膜层）前进 行包隔离衣的步骤。
[0046] 所述隔离衣的材料为包衣材料/粘合剂以及任选的抗粘剂。所述隔离衣的材料并 无限制，可以是本领域中的常用包衣材料，如低粘度的羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙基纤维 素、乙基纤维素等中的一种或几种。同时还可以添加常用的抗粘剂，如滑石粉、硬脂酸