一种利奈唑胺片及其制备方法

文档序号:9336170阅读:970来源:国知局
一种利奈唑胺片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种抗菌药利奈唑胺片及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 抗生素是临床上用于抗感染治疗的主要药物,但是抗生素的大面积使用也增加了 细菌的耐药性。随着全球范围内细菌耐药性的加剧,特别是革兰氏阳性耐药菌如(MRSA、VRE 等)的出现,给临床的抗感染治疗增加了难度,因此,对细菌耐药性研究以及抗耐药菌抗生 素的研发日趋重要。
[0003] 利奈唑胺是第一个人工合成的噁唑烷类抗菌药,为细菌蛋白质合成抑制剂,主要 用于治疗需氧性革兰氏阳性菌引起的感染,其全新的作用机制避免了利奈唑胺与其他抗 菌药物的交叉耐药性,已被制备成片剂、注射剂在临床上广泛应用。利奈唑胺化学名为 (S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)2_氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺,结构式为:
[0004]
[0005]片剂作为口服剂型方便患者使用,利奈唑胺片是该药物临床使用最多的剂型。但 利奈唑胺临床用药剂量大,片剂规格大,从而影响片剂的溶出,另外,不同晶型的物理性质 不同,制备方法的不同会影响片剂的关键质量属性,从而影响临床疗效及毒副作用,因此制 备片剂要达到良好的质量和疗效需要进行大量的研究。
[0006] CN1208058公开了一种利奈唑胺的片剂处方,该片剂包括利奈唑胺、淀粉、微晶纤 维素、选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和玉米淀粉浆糊的粘合剂、选自 淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代的羟丙基纤维素的崩 解剂以及选自硬脂酸镁、硬脂酸的金属盐、氢化植物油和滑石的润滑剂。该片剂制备方法繁 琐复杂,且按该处方制备的片剂体外溶出较慢与原研制剂体外溶出差异较大。
[0007]CN103099792A公开了一种高载药量、体外快速溶出的IV晶型利奈唑胺片的制 备方法,该制备方法包括预处理、预混、混合、制粒、干燥、整粒、混合、中控、压片、包衣等步 骤。该制备工艺工序较多,且使用设备较多。
[0008] CN103099792A公开了一种高载药量、体外快速溶出的IV晶型利奈唑胺片的制 备方法,该制备方法包括预处理、预混、混合、制粒、干燥、整粒、混合、中控、压片、包衣等步 骤。该制备工艺工序较多,且使用设备较多。
[0009]CN103505459A公开了一种利奈唑胺药物组合物,并提供了利奈唑胺药物组合物 的制备方法。该制备工艺需将二氧化硅及崩解剂内外加入,操作工序较多。
[0010]CN103893138A公开了一种含有III晶型利奈唑胺药片剂,片剂含有利奈唑胺、乳 糖、微晶纤维素及崩解剂、粘合剂、润滑剂等其他可药用的赋形剂。该片剂制备工序较多,且 片剂溶出较慢。
[0011] CN104666256A公开了一种了利奈唑胺片及其制备工艺,该方法制备利奈唑 胺片原辅料重量百分比计为:利奈唑胺1-90 %、乳糖20-30 %、淀粉5-15 %、硬脂酸镁 0. 3-2. 5%。试验中发现该方法用于制备含III晶型利奈唑胺片时,工序较复杂且所得片剂 体外溶出较慢。
[0012] 利奈唑胺II晶型最早在W02001057035中公开,是目前上市应用于临床的利奈唑 胺片的原料药晶型。但II晶型相比于其他晶型,质地疏松、静电大、易积聚成团,不易与辅 料混合均匀,可压性较差,导致制备片剂时工艺较复杂,因此需要研究一种适合工业化生产 的制备方法制备溶出度合格、成型性好的II晶型利奈唑胺片。

【发明内容】

[0013] 针对现有技术制备工艺的不足,本发明的目的在于提供一种II晶型利奈唑胺片, 其制备方法采用湿法一步制粒的制备工艺,工序少、操作简单、适合工业化生产,能够制备 得到溶出度合格,成形性好的利奈唑胺片。
[0014] 本发明提供了一种II晶型利奈唑胺片及其制备方法,其特征在于,所述利奈唑胺 片包含II晶型的利奈唑胺、崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂,其中崩解剂为羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠或交联聚维酮中的一种与胶态二氧化硅的混合, 优选羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素与胶态二氧化硅的混合,最优选羧甲基淀粉钠与 胶态二氧化硅的混合,胶态二氧化硅的用量占片重的1~3% ;填充剂为微晶纤维素、乳糖 与微晶纤维素的混合或淀粉与微晶纤维素的混合,优选微晶纤维素;粘合剂为羟丙甲基纤 维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基纤维素或聚维酮中的一种,优选羟丙基纤维素 或羟丙甲基纤维素;润滑剂为硬脂酸、硬脂酸金属盐、氢化植物油和滑石粉中的一种,优选 硬脂酸镁。
[0015] 本发明中利奈唑胺片规格为600mg,每片总重约800-880mg,优选830-850mg。优选 的处方组成如下:
[0016]
[0017] 更优选的处方组成如下:
[0018]
[0019] 最优选的处方组成为:
[0020]
[0021] 本发明利奈唑胺片的制备方法包含以下步骤:
[0022] 1)将崩解剂、填充剂合并后过筛,得混合物;
[0023] 2)向步骤1)所得混合物、利奈唑胺置于高效湿法混合制粒机中,开机预混,预混 后加入粘合剂溶液,旋转剪切一步制粒;
[0024] 3)将湿颗粒置于流化床中干燥,干燥后整粒;
[0025] 4)将润滑剂加入步骤3)所得颗粒,置于多向运动混合机中,混合均匀;
[0026] 5)将步骤4)所得总混颗粒压片。
[0027] 步骤1)过筛目数根据崩解剂和填充剂的种类调节,崩解剂中使用胶态二氧化硅 时,由于胶态二氧化硅质轻,流动性差,过筛目数优选30目。发明人在试验中发现,胶态 二氧化硅和原料药利奈唑胺混合后过筛及其困难,因此选择在于原料药混合前进行过筛操 作。
[0028] 步骤2)所述预混时间为4~8分钟,优选5分钟;所述制粒时间为60~120秒 钟,优选90秒钟。本发明采用的高效湿法混合制粒机是SMG系列的高效湿法制粒机,能够 实现混合、制粒一步完成。
[0029] 步骤3)所述干燥温度为40°C~50°C,优选45°C;所述整粒过筛目数为24目筛。
[0030] 步骤4)所述混合时间为3~5分钟,优选4分钟。
[0031] 本发明的利奈唑胺片采用常规方法包衣,包衣材料为对溶出无影响的欧巴代胃溶 型薄膜包衣预混剂。
[0032] 胶态二氧化硅为微粉硅胶中的气相法微粉硅胶,相比于药物制剂领域更常用的微 粉硅胶(又叫沉淀法微粉硅胶,重质微粉硅胶)具有更小的粒径和更大的比表面积。本发 明使用的胶态二氧化硅AEROSIL? 200粒径大约为15nm,质轻疏松,为蓝白色、无沙烁感的 无定型粉末。发明人在研究过程中发现,胶态二氧化硅能被吸附在利奈唑胺表面,消除利奈 唑胺表面的静电使利奈唑胺不聚集成团,从而使原辅料混合更均匀。采用本发明的处方投 料,经高效湿法制粒机旋转剪切一步制粒后,所得湿颗粒大小均匀,不需要经粉碎整粒机或 摇摆制粒机对湿颗粒整粒,简化了制备工艺。采用本发明的制备方法制备利奈唑胺片,通过 对处方用量的考察发现,在处方中加入1%~3%胶态二氧化硅能明显改善利奈唑胺片的 溶出,胶态二氧化硅的用量在3%以上时对溶出的影响不明显,处方中加入上述用量范围的 胶态二氧化硅后,崩解剂内、外加利奈唑胺片体外溶出曲线无明显差异,因此可选择内加的 方式,减少制备工序。处方中填充剂除了使用微晶纤维素外,增加使用淀粉或者乳糖,并不 影响利奈唑胺片的溶出,因此填充剂可只选择使用微晶纤维素一种即可,节约成本和称料 工序。
[0033] 本发明提供的利奈唑胺片采用II晶型的利奈唑胺制备,采用了胶态二氧化硅在 处方中作为崩解剂使用,在此基础上进一步研究得到的处方可以通过工序少、简便的制备 方法制备得到溶出度合格,成形性好的II晶型利奈唑胺片,因此本发明提供的II晶型利奈 唑胺片及其制备方法相比现有技术更适合工业化生产。
[0034] 下面结合【具体实施方式】的实施例做进一步说明。
【具体实施方式】
[0035] 实施例1-10处方见下表:
[0036]
[0037] 实施例1
[0038] 按处方1称取原辅料,按如下工艺进行制备:
[0039] 1.将微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、利奈唑胺置于高效湿法制粒机中,开启设备,混 合5分钟后,加入羟丙基纤维素溶液制粒90秒钟,制得湿颗粒,湿颗粒经粉碎整粒机过筛处 理;
[0040] 2.将湿颗粒置流化床中干燥。干燥后过24目筛整粒,得干颗粒;
[0041] 3.将干颗粒及硬脂酸镁一并置于多项运动混合机中,混合4分钟,混合均匀;
[0042] 4.压片;
[0043] 5.包衣。
[0044] 实施例2
[0045] 按处方2称取原辅料,按如下工艺制备:
[0046] 1.将微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅混合,过30目筛,备用;
[0047] 2.将微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅、利奈唑胺置于高效湿法制粒机 中,开启设备,混合5分钟后,加入羟丙基纤维素溶液制粒90秒钟,制得湿颗粒;
[0048] 3.将湿颗粒置流化床中干燥,干燥后过24目筛整粒,得干颗粒;
[0049] 4.将干颗粒及硬脂酸镁置于多项运动混合机中,混合4分钟,混合均匀;
[0050] 5.压片;
[0051] 6.包衣。
[0052] 实施例3
[0053] 按处方3称取原辅料,按实施例2工艺进行制备。
[0054] 实施例4
[0055] 按处方4称取原辅料,按实施例2工艺进行制备。
[0056] 实施例5
[0057] 按处方5称取原辅料,按如下工艺进行制备:
[0058] 1.将微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉、胶态二氧化硅一并过30目筛,备用;
[0059] 2.将微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉、胶态二氧化硅、利奈唑胺置于高效湿法制 粒机中,开启设备,混合5分钟后,加入羟丙基纤维素溶液制粒90秒钟,制得湿颗粒;
[0060] 3.将湿颗粒置流化床中干燥,干燥后过24目筛整粒,得干颗粒;
[0061] 4.将干颗粒及硬脂酸镁一并置于多项运动混合机中,混合4分钟,混合均匀;
[0062]5.压片;
[0063] 6.包衣。
[0064] 实施例6
[0065] 按处方6称取原辅料,按实施例5工艺进行制备。
[0066] 实施例7
[0067] 按处方7称取原辅料,按如下工艺进行制备:
[0068]1.将微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖、胶态二氧化硅一并过30目筛,备用;
[0069]2.将微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖、胶态二氧化娃、利奈唑胺置于高效湿法制 粒
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