羟基铝蒙脱石咀嚼片及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及羟基铝蒙脱石咀嚼片及其制备方法，其进一步涉及羟基铝蒙脱石咀嚼 片在制备治疗与有害胃酸水平相关的病症或疾病药物中的用途，如消化性溃疡、消化不良、 胃灼热、酸消化不良或酸反流。
【背景技术】
[0002] 胃肠道药物一般是以缓解胃酸过多、胃部不适、胃胀、消化不良等临床症状，胃酸 分泌过多所引起的胃溃疡、十二指肠溃疡和胃炎等胃肠道疾病是最常见的多发病。在抗消 化性溃疡药中，抗酸药应用早。疗效类似于受体拮抗剂，目前仍为抗溃疡药物中主要大类， 临床使用量大面广。由于胃酸在消化性溃疡发病中的重要作用，抑酸治疗是缓解症状、愈合 溃疡的最主要措施。目前常用的抑酸剂包括H受体阻滞剂、质子栗抑制剂两大类。由于阻 断胃酸分泌的最终途径，可抑制各种刺激因素引起的胃酸分泌，抑酸效果好、症状缓解快、 溃疡愈合率高而成为治疗消化性溃疡的最主要药物。
[0003] 中国专利文献CN10113404公开了一种治疗急慢性腹泻及胃炎的蒙脱石咀嚼片及 制备方法，是在蒙脱石中加入赋形剂、粘合剂、和矫味剂，通过制粒、烘干、直接压片所得到 的片剂；中国专利文献CN1698648公开了蒙脱石分散片及其制备工艺是在蒙脱石中内加入 崩解剂、粘合剂、矫味剂，通过制粒、烘干、直接压片所得到的片剂。
[0004] 由于蒙脱石为一种晶质水合镁铝硅酸盐矿物，蒙脱石在自然界中粒径极小，粒径 在2ym以内，其表面能较大，一般聚集成较大的颗粒，其他矿物杂质的粒径主要分布> 2ym，与蒙脱石相互团聚在一起，由于蒙脱石莫氏硬度2~2. 5,而其他的矿物杂质莫氏硬 度都较大，想通过直接压片法制备所需要的片剂，容易造成压片机磨损，并易产生片剂的压 片斑存在。另外，由于蒙脱石为粘土矿物，其物料较粘，在制粒过程中需要严格控制粘合剂 的加入量，防止在压片过程中造成物料发粘而无法进行，并且影响片剂的崩解时间延长以 及临床疗效的发挥。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术的不足，本发明提供一种羟基铝蒙脱石咀嚼片及其制备方法，本发 明还提供该咀嚼片在制备抗酸药物中的应用。
[0006] 发明概述
[0007] 本发明采用以羟基铝蒙脱石为药物的有效成份，加以合适的药用辅料制成咀嚼片 药剂，经过胃肠道给药，本发明的有效成份中和患者的胃液的pH值，降低胃蛋白酶的活性， 故可以起到缓解胃痛、促进胃溃疡愈合的作用，然后经消化道排出体外，达到抗胃酸的目 的。
[0008] 本发明还提供咀嚼片的制备及其应用，即对羟基铝蒙脱石原料在不影响其抗酸性 的前提下进行预处理，从而能够实现工业化生产的需要。抗酸药的作用特点为胃部局部用 药，本发明羟基铝蒙脱石咀嚼片作为抗酸剂，羟基铝蒙脱石在胃酸、胆酸、胃蛋白酶等结合 使之失活，其本身抗酸活性不受其影响，为临床提供一种快捷、使用方便、临床效果好的抗 酸剂。
[0009]发明详述 [0010] 术语说明：
[0011] 室温：是指实验操作所处的环境温度，控制在15~30°C范围内。
[0012] 本发明的技术方案如下：
[0013] -种羟基铝蒙脱石咀嚼片，包括药物有效成份和药用辅料，所述药物有效成份是 羟基铝蒙脱石，羟基铝蒙脱石在咀嚼片中的质量百分比为50~80%。
[0014] 其中，所述的羟基铝蒙脱石是蒙脱石用酸溶液浸泡或洗脱并分离蒙脱石，然后再 用氢氧化钠溶液浸泡或洗脱，通过氢氧化铝凝胶改性，然后分离羟基铝蒙脱石，在高温条件 下进行活化得到。
[0015] 所述的药用辅料为制备咀嚼片所需的药学上可接受的任何辅料，包括表面修饰 剂、稀释剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂或助流剂。
[0016] 根据本发明，优选的，所述的羟基铝蒙脱石在咀嚼片中的质量百分比为55~ 75% ；
[0017] 根据本发明，优选的，所述的表面修饰剂为聚乙二醇6000,稀释剂为甘露醇、粘合 剂为蔗糖、矫味剂为阿司帕坦、润滑剂为硬脂酸镁、助流剂为二氧化硅。
[0018] 根据本发明，优选的，所述的羟基铝蒙脱石是按照如下方法制备而成：
[0019] (1)将蒙脱石粘土在搅拌下用纯化水浸泡1~2h，然后用砂磨机或胶体磨进行液 体粉碎，得混悬液后；静置6~8h;去除沉降料液，上层混悬液进行卧螺离心机离心，收集相 对密度2. 0~2. 2g/cm3的料液后过120~160目筛，料液分别用1~3N浓度的盐酸溶液酸 化处理，酸化过程温度控制在温度10~70°C条件；搅拌1~3h，至液体的pH为1. 5~3. 5 ; 然后用离心机分离，滤饼反复用纯化水冲洗，至洗夜pH值至中性为止；然后采用板框压滤， 收集固体物料，将酸处理的蒙脱石烘干后，粉碎过325目，即得到酸处理的蒙脱石粉末；
[0020] (2)将步骤（1)得到的蒙脱石粉末在搅拌下用纯化水浸泡1~2h，料液用氢氧化 钠进行碱化处理，氢氧化钠的浓度为1. 〇~2.Omol/L，碱化过程温度控制在30~60°C， 调pH值为9. 0~10. 5,静置2~3h后，分层后分出上层水分，然后离心，滤液弃去，滤饼 反复进行若干次水洗至洗液pH近中性，然后采用板框压滤，收集固体物料，干燥至含水量 彡10wt% ;然后用粉碎机粉碎，过325目筛即得蒙脱石粉末；
[0021] (3)称取一定量的氢氧化铝粉末，加入一定量的纯化水，搅拌均匀后，料液使用胶 体磨进行液体粉碎，然后用0.lmol的氢氧化钠溶液调pH9. 0~9. 5;静置陈化36h，得氢氧 化铝凝胶，其中含氢氧化铝应为5. 50~6.75% (g/g);
[0022] (4)将步骤（2)的蒙脱石粉末，在搅拌下用纯化水浸泡1~2h，在搅拌下进行超声 处理10~30分钟；超声波频率为30~45KHz，继续搅拌1~2h，静置2~3h后，加入步骤 (3)制备的氢氧化铝凝胶中，其中氢氧化铝与蒙脱石质量比例为0.1 : 3,在60~74°C条件 下，进行强烈搅拌，搅拌转速为200~250r/min，持续搅拌时间2~4h后，静置12h;分层后 分出上层水分，离心，滤液弃去，滤饼反复进行若干次水洗至洗液pH至中性，然后采用板框 压滤，收集固体物料，干燥至含水量<l〇wt%;然后用粉碎机粉碎，过325目筛；
[0023] (5)将步骤⑷的蒙脱石粉末在198~218°C条件下进行活化2~3h，即得羟基铝 蒙脱石。
[0024] 本发明提供以下更为优选的技术方案：
[0025] -种羟基铝蒙脱石咀嚼片，由以下原料按质量份制成：
[0026]
[0027] 进一步优选的：
[0028] -种羟基铝蒙脱石咀嚼片，由以下原料按质量份制成：
[0029]
[0030] 更进一步优选的：
[0031] -种羟基铝蒙脱石咀嚼片，由以下原料按质量份制成：
[0032]
[0033]或者，
[0034] 一种羟基铝蒙脱石咀嚼片，由以下原料按质量份制成：
[0035]
[0036]或者，
[0037] -种羟基铝蒙脱石咀嚼片，由以下原料按质量份制成：
[0038]
[0039] 本发明所述的羟基铝蒙脱石咀嚼片，其中活性成分为羟基铝蒙脱石。本发明所使 用的原料未特别说明的均为常规市购产品。
[0040] 一种羟基铝蒙脱石咀嚼片的制备方法，包括如下步骤：
[0041] ⑴将羟基铝蒙脱石进行粉碎，过90~110目筛，然后用激光粒度测定得到平均粒 径为在8~27ym;
[0042] (2)将95 % (W/W)的药用乙醇加入纯化水配制成75~80 % (W/W)乙醇/水溶液， 备用；
[0043] (3)取聚乙二醇6000加入步骤⑵制备的75~80% (W/W)乙醇/水溶液中，升 温至60~65 °C，继续搅拌0. 5~lh，备用；
[0044] (4)取步骤⑴的羟基铝蒙脱石加入步骤⑶中，进行超声波处理，超声波频率为 30~45KHz，继续搅拌0. 5~1. 5h，制粒，流化床干燥，温度在50~60°C;粉碎，过90~110 目筛，备用；
[0045] (5)将蔗糖粉碎，过80~100目筛处理，甘露醇过40~50目筛处理，备用；
[0046] (6)按配方量称取蔗糖、阿司帕坦充分混合均匀，等质量倍份与称定的甘露醇混合 均匀，再等质量倍份与步骤（4)充分混合均匀；以75~80% (W/W)乙醇/水溶液为润湿剂， 制软材；
[0047] (7)以20目筛制粒，流化床干燥，温度控制在50~60 °C，得干颗粒；
[0048] (8)以20目筛整粒，按照配比将硬脂酸镁、二氧化硅与步骤（7)制得的干颗粒混合 均匀，压片即得。
[0049] 根据本发明优选的，一种羟基铝蒙脱石咀嚼片的制备方法，包括如下步骤：
[0050] (1)将羟基铝蒙脱石进行粉碎，过110目筛，然后用激光粒度测定得到平均粒径为 在8~27ym;
[0051] (2)将95 % (W/W)的药用乙醇加入纯化水配制成80 % (W/W)乙醇/水溶液，备用；
[0052] (3)取聚乙二醇6000加入步骤⑵制备的80% (W/W)乙醇/水溶液中，升温至 60~65°C，继续搅拌0. 5h，备用；
[0053] (4)取羟基铝蒙脱石加入步骤（3)中，进行超声波处理，超声波频率为45KHz，继续 搅拌0. 5h，制粒，流化床干燥，温度在50~60°C;粉碎，过110目筛，备用；
[0054] (5)将蔗糖粉碎；过80目筛处理，甘露醇过40目筛处理，备用；
[0055] (6)按配方量称取蔗糖、阿司帕坦充分混合均匀，等质量倍份与称定的甘露醇混合 均匀，再等质量倍份与步骤（4)充分混合均匀；以75% (W/W)乙醇/水溶液为润湿剂，制软 材；
[0056](7)以20目筛制粒，流化床干燥，温度控制在50~60°C，得干颗粒；
[0057] (8)以20目筛整粒，按照配比将硬脂酸镁、二氧化硅与步骤（7)制得的干颗粒混合 均匀，压片即得。
[0058] 所述的羟基铝蒙脱石咀嚼片药物规格是0. 5g/片、1. 0g/片。
[0059] 本发明的试验证明：羟基铝蒙脱石咀嚼片可以通过口腔咀嚼给药。
[0060] 因此，本发明还提供羟基铝蒙脱石咀嚼片在制备治疗消化性溃疡、消化不良、胃灼 热、酸消化不良或酸反流的抗酸药物中的应用。
[0061] 下面结合实验例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
[0062] 实验例1 :羟基铝蒙脱石粒径和粒径分布的测定实验
[0063] 羟基铝蒙脱石是由蒙脱石改性制