盐酸阿考替胺缓释剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种缓释剂，具体涉及一种盐酸阿考替胺缓释剂及其制备方法。属于 医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 功能性消化不良（functionaldyspepsia，FD)是指具有由胃和十二指肠功能紊 乱引起的一组临床综合征，主要症状包括上腹痛、上腹灼热感、餐后饱胀和早饱之一种或多 种，可同时存在上腹胀、嗳气、食欲不振、恶心、呕吐等，经检查可排除引起这些症状的器质 性疾病。FD是临床上最常见的一种功能性胃肠病，约占胃肠专科门诊的1/3以上，西方国家 患病率约为20%~40%，我国社区人群患病率为18. 9%~19. 8%。
[0003] 盐酸阿考替胺（AcotiamideHydrochlorideHydrate)由日本泽里新药工业株式 会社研发上市，是一种促进胃蠕动的毒蕈碱Ml和M2受体阻断剂，2013年2月盐酸阿考替胺 片获日本批准，3月25日上市销售，商品名3 7 7彳卜'、参旋，规格lOOmg，适应症为功能性 消化不良引起的餐后饱胀感，上腹部饱胀感及早饱症状，其结构式如下：
[0004] 按照日本上市说明书的记载，通常情况下，成人口服盐酸阿考替胺片一次l〇〇mg， 一日三次，饭前服用。如此一来，病人需要频繁服药，并且需要控制在饭前服药，非常容易遗 忘。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种盐酸阿考替胺缓释剂，只 需要每天早晨服用一次即可。该缓释剂具有起效快，缓释效果好，疗效好，不良反应少等优 势。
[0006] 本发明还提供了一种盐酸阿考替胺缓释剂的制备方法。
[0007] 为实现上述目的，本发明采用下述技术方案： 一种盐酸阿考替胺缓释剂，是利用胶原蛋白膜包覆盐酸阿考替胺以及其他药学上可接 受的药用辅料，其中，盐酸阿考替胺和胶原蛋白膜的重量比为1 :1~1. 5。
[0008] 优选的，所述盐酸阿考替胺缓释剂为椭球状。
[0009] 所述药学上可接受的药用辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，其中，盐酸阿 考替胺、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂的重量比为100 :120~150 :5~8 :1~3 :40~ 50 :1 ~3 :1 ~3〇
[0010] 优选的，盐酸阿考替胺、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂的重量比为100 :136 : 7. 5 ： 1. 5 ：2. 5〇
[0011] 优选的，所述填充剂为淀粉和糊精，两者的重量比为3 :2。
[0012] 优选的，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠或交联聚乙烯吡咯烷酮。
[0013] 优选的，所述粘合剂为羟丙基纤维素。
[0014] 优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁。
[0015] 上述盐酸阿考替胺缓释片的制备方法，具体步骤是： (1) 称取处方量的盐酸阿考替胺、填充剂、崩解剂过80目筛混合均匀，备用； (2) 称取处方量的粘合剂缓慢加入50°C以上温度的水中，搅拌使分散均匀，冷却至室 温赘备用； (3 )将步骤（2 )制备的粘合剂水溶液加入到步骤（1)的混粉中，制备软材，软材经24目 筛湿法制粒，将湿颗粒放置于50°C条件下烘干； (4) 干颗粒过24目筛整粒，加入处方量的润滑剂，混合； (5) 按照理论片重，压片得椭球状素片； (6) 取素片，加入形成处方量胶原蛋白膜的膜液进行包衣，-40°C，1. 3帕条件下干燥24 小时即得。
[0016] 所述步骤（6)中胶原蛋白膜液的制备方法如下： (61) 粗胶原蛋白的提取：将鱼骨、鱼皮、鱼鳞或鱼筋中的一种用2~5倍原料重的 0. 05mol/L氢氧化钠溶液浸泡12~24小时后用清水漂洗至中性；接着用5~10倍原料重 的0. 05mol/L盐酸溶液搅拌浸泡2~3小时后用清水漂洗至中性、并搅碎制备成粗胶原蛋 白； (62) 膜液的调制：粗胶原蛋白中加入蒸馏水，80°C浸提，滤除不溶物即得，所述粗胶原 蛋白与蒸馏水的质量体积比为lg:30mL。
[0017] 所述步骤（62)中胶原蛋白膜的膜液是由胶原蛋白和水组成的，每30mL胶原蛋白 月吴液约含胶原蛋白lg。
[0018] 本发明的缓释剂规格做成含盐酸阿考替胺150mg，可每天早晨饭前给药，1天1次， 1次2粒，即300mg。
[0019] 本发明的有益效果： (1)本发明利用胶原蛋白膜包覆药物成分，由于胶原蛋白是构成细胞外基质的主要成 分，胶原蛋白膜会在体内慢慢降解，膜上形成很多微孔，药物缓慢渗透出来，体液也会通过 微孔进入片芯，形成缓释骨架，避免突释，从而达到缓释目的。
[0020] (2)胶原蛋白本身具有良好的生物相容性，不会对人体造成刺激，避免了现有片剂 的不良反应。
[0021] (3)本发明的活性成分经胶原蛋白膜包覆后，结合辅料的调整，不但达到了缓释目 的，而且具有起效快的优势，并大大提高了其疗效。
[0022] (4)本发明的缓释剂经冷冻干燥，易于保存。
[0023] (5)本发明的缓释剂形状为椭球形，其形状以及所包覆胶原蛋白膜的厚度直接决 定了药物的释放效果，而且，由于做成的缓释剂规格比较大，椭球形更利于患者吞服，依从 性好。
【具体实施方式】
[0024] 下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了 解释本发明，并不对其内容进行限定。
[0025] 本申请涉及的盐酸阿考替胺为盐酸阿考替胺三水合物。按照专利CN1184471A中 的方法制备得到盐酸阿考替胺。称取l〇〇g盐酸阿考替胺加入400mL异丙醇和200mL水中， 加热至回流搅拌溶解后，过滤，滤液静置析晶18小时；析晶完毕后搅拌1小时，抽滤，50°C减 压干燥5小时至恒重，得到盐酸阿考替胺三水合物91g，收率：82%，纯度：99. 2%，主峰前两个 超过0. 1%，主峰后两个单杂超过0. 1%。
[0026] 实施例1 : 制备胶原蛋白膜液： (61) 粗胶原蛋白的提取：将lkg鳗鱼骨用4kg的0. 05mol/L氢氧化钠溶液浸泡20小 时后用清水漂洗至中性；接着用l〇kg的0. 05mol/L盐酸溶液搅拌浸泡3小时后用清水漂洗 至中性、并搅碎制备成粗胶原蛋白； (62) 膜液的调制：在40g粗胶原蛋白中加入120mL蒸馏水，80°C浸提后、滤除不溶性物 质，即得。. 实施例2 : 按照表1中的处方制备盐酸阿考替胺缓释片： (1) 称取盐酸阿考替胺、淀粉和糊精、羧甲基淀粉钠过80目筛混合均匀，备用； (2) 称取羟丙基纤维素缓慢加入50°C以上温度的水中，搅拌使分散均匀，冷却至室温， 备用； (3 )将步骤（2 )制备的粘合剂水溶液加入到步骤（1)的混粉中，制备软材，软材经24目 筛湿法制粒，将湿颗粒放置于50°C条件下烘干； (4) 干颗粒过24目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合； (5) 按照理论片重(每片含盐酸阿考替胺150mg)，压