一种小檗碱和瑞格列奈的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及复方药物制剂领域，尤其涉及一种小檗碱和瑞格列奈的复方制剂及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 瑞格列奈为一种氨甲酰基苯甲酸类衍生物，是目前临床常用的口服降糖药之一， 其在体内作用于0细胞上磺酰脲类药物受体，引起K+(KATP)通道关闭和Ca2+通道开放， 最终促进胰岛素的分泌，其作用机制与磺酰脲类药物不同的是与SUR的结合位点不同，能 改善胰岛素第1相分泌，在模拟餐时正常胰岛素分泌模式、降低餐后血糖水平方面有着良 好的疗效。
[0003] 小檗碱（Berberine)又称黄连素，是由黄柏、黄连、三颗针等植物中提取、也可以 人工合成的生物碱。起初小檗碱片主要用于敏感病原菌所致的胃肠炎、细菌性痢疾等肠道 感染。该药的药效学是抗菌谱广，体外对多种革兰氏阳性及革兰氏阴性菌均具有抑制作用， 其中对溶血性链球菌、金葡菌、霍乱弧菌、脑膜炎球菌、伤寒杆菌、白喉杆菌等有较强的抑制 作用。作用机理是，小檗碱能使菌体表面的菌落数量减少，使细菌不能附着在人体细胞上引 起感染，从而达到治疗作用。口服不良反应较少，临床应用广泛。
[0004] 目前大量文献报道及其专家指出，小檗碱治疗2型糖尿病效果非常明显，申请人 进一步研究发现，小檗碱主要通过抑制线粒体电子传递链复合物的功能，诱导糖酵解而发 挥良好的降糖疗效。也通过细胞实验证实，小檗碱对胰岛B细胞无刺激作用，但能够明显提 高肝细胞、肌细胞和脂肪细胞等的葡萄糖消耗量，且不依赖于胰岛素的作用。动物实验和临 床试验均证实，小檗碱能显著改善2型糖尿病大鼠或患者的胰岛素敏感性，降低血糖、血甘 油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白，减轻体重、减少肝脏等组织的脂肪沉积，并且无肝肾损 害。
[0005] 申请人研究发现，瑞格列奈与小檗碱在治疗2型糖尿病上的作用正好互补。瑞格 列奈的作用在于刺激餐时的胰岛素分泌，以降低餐后血糖为主，对空腹血糖的调节作用较 弱。而小檗碱的作用在于增加机体对葡萄糖的消耗，增加胰岛素敏感性，降糖作用较为平 均，无论对降低空腹还是餐后血糖均有较好的疗效。另外，空腹血糖主要来自肝糖异生，小 檗碱能够直接抑制肝糖异生，对降低空腹血糖至关重要。瑞格列奈与小檗碱联用，既能够刺 激胰岛素的分泌，也能够增强胰岛素的效用，并且通过机体细胞自身对葡萄糖利用的增加 来节省胰岛功能，还能够通过抑制糖异生而降低空腹血糖。另外，瑞格列奈对脂代谢并无明 显影响，而小檗碱却能够显著地降低血脂，而脂代谢紊乱是2型糖尿病一个重要的组成部 分。因此，二者联用后能够组成一个较为完美的治疗2型糖尿病的药物。
[0006] 申请人通过进一步的研究还发现，对初诊2型糖尿病患者用小檗碱治疗，可使 HbAlc降低2% ;对其他口服降糖药继发性失效的2型糖尿病患者加用小檗碱，可使HbAlc 在原有基础上降低0. 8%，因此瑞格列奈与小檗碱联用不仅能够更好地降低血糖，还能够有 效地延长患者使用口服降糖药的时间，为患者的健康和增加生活质量带来福音。因此，研制 开发一种小檗碱或其药学上可接受的盐和瑞格列奈的复方制剂，从而使得其应用于糖尿病 等疾病的治疗一直是亟待解决的问题。
【发明内容】
[0007] 本发明目的在于提供一种小檗碱或其药学上可接受的盐和瑞格列奈的复方制剂， 该药物组合物的稳定性和两种活性成分的溶出度好，该发明制备方法操作简单。
[0008] 本发明所采用的技术方案是：
[0009] -种药物组合物，由药物活性成分和药物制剂辅料组成，其特征在于所述的药物 活性成分由小檗碱或其药学上可接受的盐和瑞格列奈组成。
[0010] 所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐或硫酸盐中的一种。
[0011] 本发明所述药物组合物中小檗碱或其药学上可接受的盐和瑞格列奈的质量比 1000:1-4;优选为 500:1。
[0012] 进一步优选为500:1. 4。
[0013] 该药物组合物单位剂量的药物组合物中小檗碱或其药学上可接受的盐和瑞格列 奈的质量具体为 500mg:0. 5mg;500mg:lmg;或 500mg: 2mg。
[0014] 更进一步的，该药物组合物单位剂量的药物组合物中小檗碱或其药学上可接受的 盐和瑞格列奈的质量具体为500mg: 1. 4mg。
[0015] 本发明所述药物组合物中制剂辅料由填充剂、崩解剂、润滑剂或粘合剂其中一种 或多种组成。
[0016] 本发明所述药物组合物中各成分的重量百分比含量为：药物活性成分 80. 2-92. 6%、填充剂 6. 9-13. 6%、崩解剂 0? 8-3. 3%、润滑剂 2. 4-3. 5%、粘合剂 0-3. 4%。[0017] 所述的填充剂选自淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或几种；崩解剂 选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素 中的一种或几种；润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种；所述的粘合剂 选自甲基纤维素、淀粉浆、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
[0018] 本发明所述药物组合物为普通片、双层片、肠溶片、胶囊剂、颗粒剂、散剂。
[0019] 本发明所述药物组合物制备为制剂为可使用制剂常规方法，例如复方胶囊剂制备 方法：
[0020] 步骤1、将辅料微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠，按重量百分比 8:1. 3:1:2的比例混匀。
[0021] 步骤2、将盐酸小檗碱的原料药、瑞格列奈的原料药及上述辅料按重量百分比 500:1:99的比例混匀
[0022] 步骤3、混合机中混合30分钟，下料，按每份600mg充填入一个胶囊中，制成盐酸小 檗碱500mg瑞格列奈lmg复方胶囊。
[0023] 复方片剂制备方法：
[0024] 步骤1、将辅料乳糖、硬脂酸镁、交联聚维酮和羟丙甲纤维素，按重量百分比 7. 5:2:2. 5:2的比例混匀。
[0025] 步骤2、将硫酸小檗碱的原料药、瑞格列奈的原料药及上述辅料按重量百分比 500:1. 4:99的比例混匀。
[0026] 步骤3、混合机中混合30分钟，下料，按每份600. 4mg压片机进行压片，制成硫酸小 檗碱500mg瑞格列奈1. 4mg复方片剂。
[0027] 本发明所述药物组合物为用于降血糖、降血脂、防治糖尿病或脂肪肝并发症的药 物组合物。并且申请人还发现硫酸小檗碱和瑞格列奈按照重量百分比为500:1. 4制备成复 方制剂时对降血糖作用效果十分显著。
【具体实施方式】
[0028] 除非另有定义，本发明使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属技术领域 普通技术人员通常理解的含义相同。通常，本发明使用的命名及下述实验方法都是本领域 公知的或常用的。为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以 下结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。
[0029] 实施例1
[0030] 复方胶囊剂的制备：
[0031] 步骤1、将辅料微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠，按重量百分比 8:1. 3:1:2的比例混匀。
[0032] 步骤2、将盐酸小檗碱的原料药、瑞格列奈的原料药及上述辅料按重量百分比 500:1:99的比例混匀。
[0033] 步骤3、混合机中混合30分钟，下料，按每份600mg充填入一个胶囊中，制成盐酸小 檗碱500mg瑞格列奈lmg复方胶囊。
[0034] 实施例2
[0035] 复方片剂的制备：
[0036] 步骤1、将辅料乳糖、硬脂酸镁、交联聚维酮和羟丙甲纤维素，按重量百分比 7. 5:2:2. 5:2的比例混匀。
[0037] 步骤2、将硫酸小檗碱的原料药、瑞格列奈的原料药及上述辅料按重量百分比 500:1. 4:99的比例混匀。
[0038] 步骤3、混合机中混合30分钟，下料，按每份600. 4mg压片机进行压片，制成硫酸小 檗碱500mg瑞格列奈1. 4mg复方片剂。
[0039] 实施例3
[0040] 复方制剂对2型糖尿病患者的疗效研究
[0041] 将56名未使用胰岛素促泌剂（包括磺脲类和列奈类）或小檗碱，亦未使用胰岛素 的2型糖尿病患者，年龄在18-65岁之间，HbAlc在7. 5% -10%之间，随机分为3组：小檗 碱组19人，治疗方案为盐酸小檗碱500mg每日三次餐前服用；瑞格列奈组18人，治疗方案 为瑞格列奈lmg每日三次餐前服用；复方制剂组19人，治疗方案为盐酸小檗碱500mg瑞格 列奈lmg复方胶囊剂每日三次餐前服用，共12周。
[0042] 表3. 1对比试验中对空腹血糖的影响（mmol/L)
[0043]
[0054] 相比小檗碱组和瑞格列奈组，复方制剂组空腹血糖、餐后血糖和HbAlc均显著降 低（P〈0. 05)，血脂方面，小檗碱组和复方制剂组无明显差异，但各项指标较瑞格列奈组显著 降低（P〈〇. 05)。
[0055] 实施例4
[0056] 复方制剂对2