用于分析物传感器的微阵列电极及其制造和使用方法
【专利说明】用于分析物传感器的微阵列电极及其制造和使用方法
[0001]相关串请的交叉引用
[0002]本申请根据第120节的规定要求2013年12月6日提交的美国申请第13/707，400号的优先权，该美国申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
[0003]本发明属于用于诸如监管糖尿病的葡萄糖传感器之类的分析物传感器系统的传感器电极领域。更加具体而言，本发明属于电极和制造用于分析物传感器系统的电极的方法以及使用分析物传感器检测分析物的方法。
【背景技术】
[0004]传感器用于监测各种不同的环境中的多种多样的化合物，包括体内分析物。人体和哺乳动物体内的分析物的定量测定在诊断和维持多种病理性疾病方面非常重要。大多数个体中通常监测的示例性的分析物包括葡萄糖，乳酸盐，胆固醇和胆红素。体液中葡萄糖浓度的测定对于糖尿病个体而言至关重要，该糖尿病个体必须频繁地检查其体液中的葡萄糖水平以调节其饮食中的葡萄糖摄入。这些测试的结果在确定需要给药何种胰岛素和/或其他药物(如果有的话)方面非常关键。
[0005]分析物传感器通常包括将分析物的相互作用转化成可检测的信号的元件，所述可检测的信号可与分析物的浓度相关联。例如，一些葡萄糖传感器使用电流手段监测体内葡萄糖。这些电流型葡萄糖传感器通常合并了涂覆有葡萄糖氧化酶的电极，所述葡萄糖氧化酶是催化葡萄糖和氧之间的反应以生成葡糖酸和过氧化氢(H2O2)的酶。在该反应中形成的H2O2改变电极电流，从而形成可检测且可测量的信号。基于该信号，随后可测量个体体内的葡萄糖浓度。
[0006]分析物传感器和系统的重要元件是用于测量这些信号的电极。基于诸如电极的设计、电镀和所使用的材料之类的各种不同的因素，电极可在检测分析物信号时的稳定性、可靠性和灵敏度方面发生改变。具体而言，电极设计在生产电极的过程中发挥重要作用，因为，其可决定电荷如何在电极上流动或堆积。总体而言，在电镀过程中，电荷的固有特性是在电极的边缘累积，尤其是在尖锐的边缘或角落累积。这在用导电材料电镀电极时可产生边缘生长和电镀厚度不均匀的问题。而且，不均匀的电镀厚度通常使得更加难以在电极上平滑地且均匀地设置后续的各个涂层和各个层。
[0007]本领域亟需一种可避免与边缘生长相关的不理想的问题的传感器电极设计。本领域还需要在检测分析物信号时具有高稳定性、可靠性和灵敏度的传感器电极和分析物传感器系统。本发明的目的在于解决这些问题以及其他需要。
【发明内容】
[0008]本文公开的发明包括微阵列电极设计和/或使用这些电极的传感器装置和系统。如下文所讨论的，本发明可包括由多个导电元件形成的电极，所述多个导电元件例如含有电沉积铂的圆盘的阵列。这些元件及其相关电极结构的配置促进电荷在电极上的均匀分布，这是一种例如缓解与电荷累积有关的潜在问题的现象。这些电极设计在一些情况下提供多种有利特性，例如，有利于检测诸如电流型葡萄糖传感器之类的设备中的电化学反应。
[0009]本文公开的发明具有多个方面。本发明可包括具有设计为提高电流型分析物传感器的一种或多于一种功能特性的电活性元件阵列的传感器电极。通常，所述电极包括具有多个导电部件的基底层，所述多个导电部件形成于该基底层上并且配置成阵列。在这些电极中，导电部件包括电活性表面，并且所述电活性表面适于检测所述电活性表面的电流波动，并且导电部件阵列连接至电导管。通常，电极可操作地连接至适于储存和/或处理获自所观测到的电流波动的数据的处理器。所述电极可连接至适于植入体内的刺穿部件。
[0010]多个导电部件通常由所选择的避免尖锐边缘和角落(其中，尖锐边缘和角落是在常规配置中电荷可累积的电极结构)的形状形成。任选地，例如，导电部件成型为表现出椭圆几何形状。在这种情况下，导电部件可包括椭圆盘，圆盘或椭圆盘和圆盘的组合。通常，这些导电部件成型为直径(是指当导电部件为椭圆形时的横向直径)为至少I ym，例如，直径(或横向直径)为I ym至100 μm(例如，圆盘的直径为30 μm，40 μm或50 μm)。任选地，阵列包括至少5个，10个，20个，50个或100个导电部件。
[0011]本发明可包括设计为使用本文公开的电极微阵列的分析物传感器装置和/或系统。这些装置和/或系统通常包括基底，在所述基底上设置有导电部件的阵列，所述导电部件的阵列被配置成形成工作电极。通常，该基底包括多个凹痕(例如，圆形和/或椭圆形凹痕)并且所述多个导电部件单独地放置于所述多个凹痕中。通常，所述导电部件的阵列连接至公共的电导管和适于检测工作电极中的电流波动的电源。
[0012]通常，在电流型分析物传感器中使用的电极微阵列涂覆有多种具有例如促进分析物检测的性质的材料。例如，分析物检测层可设置于导电部件的阵列上并且包括所选择的能够在分析物存在的条件下可检测地改变工作电极处的电流的试剂。所述试剂可以是葡萄糖氧化酶，其是一种在葡萄糖存在条件下发生导致工作电极处的电流改变的化学反应的蛋白质。如下文所公开的，这些电极微阵列还可包括设置于所述分析物检测层上的分析物调节层，其中，所述分析物调节层在葡萄糖从体内环境中迀移至所述分析物检测层时调节所述葡萄糖的扩散。任选地，所述分析物调节层包含具有中心链和多个连接至所述中心链的侧链的亲水性梳状共聚物，其中，至少一个侧链包含硅氧烷基团。
[0013]本发明还包括制造和使用本文公开的电极微阵列的方法。例如，根据本发明，传感器电极可通过获得或制造具有外表面的基底层来制造。所述外表面可包含多个圆形或椭圆形凹痕。所述基底层随后可浸泡在电镀电解液中。在这些方法中，本领域技术人员可以向溶液施加电场，所述施加电场是以在多个圆形或椭圆形凹痕中形成导电元件的方式(例如，由铂黑形成多个圆盘)。在这些方法中，所述阵列被构建成使多个导电元件连接至电导管并且适于测量阵列中的波动。
[0014]本发明还可包括检测哺乳动物体内的分析物的方法。通常，该方法包括将具有电极微阵列的分析物传感器植入所述哺乳动物体内(例如，糖尿病个体的间质空间)，在分析物存在的条件下检测工作电极处的电流变化，随后将所述电流变化与所述分析物的存在相关，从而检测所述分析物。虽然本发明通常属于葡萄糖传感器，但是本文公开的微阵列电极设计可适用于本领域已知的多种设备。
[0015]通过下文的详细描述，本发明的其他目的、特征和优势对于本领域技术人员而言将会变得明显。然而，应当理解的是，详细描述和特定实施例虽然说明了本发明的一些方面，但是这些详细描述和特定实施例仅仅是举例说明，不对本发明构成任何限定。在不背离本发明的实质的条件下，可在本发明的范围内对本发明做出很多改变和改良，并且本发明包括所有这些改良。
【附图说明】
[0016]参考附图，以非限定性实例的方式进一步描述本发明，其中，
[0017]图1A至图1B举例说明:㈧典型的微阵列传感器电极的全貌图；和⑶基底层和传感器电极上的多个圆盘的特写图。该示例性的微阵列包括直径为40 μπι的119个微盘。该微阵列中的总阵列表面积等于0.001495cm2，该阵列的表面积是常规电极表面积的38%并且总周长为1.4954cm。
[0018]图2图示包含由多个平面层状元件形成的电流型分析物传感器的传感器设计。
[0019]图3提供举例说明本发明的皮下传感器插入套件、遥测特征监测器发射器设备和数据接收设备的立体图。
[0020]图4A至图4C举例说明本发明的各种不同的微阵列电极设计。图4A显示了本发明的一种实施方式，该实施方式包含119个导电部件(Pt圆盘)且设计为工作电极微阵列的几何表面积是常规工作电极的几何表面积的38%且工作电极与对电极的比率=>1/5。图4B显示了本发明的一种实施例，该实施例包含200个导电部件(在本实施例中为Pt圆盘)且设计为工作电极微阵列的几何表面积是常规工作电极的几何表面积的64%且工作电极与对电极的比率=>1/2。图4C显示了本发明的一种实施例，该实施例中工作电极和对电极均由导电部件的微阵列形成。图4D显示了本发明的一种实施例，该实施例以基本由一个工作电极、一个对电极和一个参比电极构成的单元的形式聚集在一起的包含多个工作电极(包含导电部件的阵列)、对电极和参比电极。
[0021 ] 图5A至图显示:(A)显示SAR和电镀条件的数据的箱型图；⑶包含由电沉积的Pt形成的圆盘的电气元件的扫描电子显微镜(SEM)图片的俯视图和侧视图；(C)包含在基底的凹痕中由电沉积Pt形成的圆盘的阵列的成角度视图和鸟瞰图；和(D)显示由电沉积Pt形成的圆盘的横截面高度数据的图，所述数据举例说明了这样的圆形结构的相对平滑的外形(相对于诸如矩形之类的具有完全界定的角度的结构)，S卩，SAR为200±5，RA为0.15±0.05并且边缘生长为2 μm± I μπι。圆盘上电沉积的Pt生长的粗糙度平均值说明了(与矩形中观测到的边缘生长相比)电沉积的均匀性和边缘生长降低。
[0022]图6Α至图6Β显示了: (A)举例说明表示传感器电极的电镀均匀性的COMSOL模拟的图，和⑶举例说明圆盘微阵列的三维铂电沉积厚度的二维线条的图。COMSOL是物理和工程应用的元素分析、求解器和模拟软件包。
[0023]图7Α至图7C提供:来自传感器研究的数据(A)和(B)，其中所述传感器具有在设计为模拟体内条件的传感器自动体外测试系统(SITS)中的微阵列电极。在该系统中，在葡萄糖的浓度已知的条件下定期测量传感器电流，并且随后将葡萄糖值与Isig相关，Isig是传感器电流(以μ A为单位)。这些图提供来自使用构建成包括不同GLM分析物调节组合物(Α:混合聚合物，B:聚氨酯/聚脲聚合物)和由40 μ m铂盘形成的电极微阵列的传感器的实验数据。(C)总结这些电极和/或微阵列电极的特性的表格。来自这些测试的数据提供了证据表明由这些微阵列电极形成的电极表现出比得上由常规电极设计形成的电极(如果不比由常规电极设计形成的电极好的话)的功能特性。
[0024]图8A至图8C提供:获自非糖尿病犬和糖尿病犬(使用构建成包括微阵列电极的传感器植入3天，传感器血糖单位为mg/dL/传感器Isig单位为nA)的体内数据的图(A)和(B)。图(A)和(B)显示了传感器从开始植入至植入结束完全遵循体内葡萄糖水平变化。(C)总结这些传感器和/或微阵列电极的特征的表格。
[0025]图9A至图9B显示涉及响应干扰物质(例如，对乙酰氨基酚)的葡萄糖传感器的图形数据。图9A显示获自使用常规传感器和包括微阵列电极的传感器