用作gpr120激动剂的取代的螺哌啶基化合物的制作方法

文档序号:9353810阅读:498来源:国知局
用作gpr120激动剂的取代的螺哌啶基化合物的制作方法
【专利说明】用作GPR120激动剂的取代的螺脈啶基化合物
[0001] 发明背景 本发明涉及在药物领域中有用的取代的螺哌啶基衍生物。所述化合物充当GPR120受 体功能调控剂(调节剂),其可用作用于治疗和/或预防糖尿病、肥胖症、高脂血症和炎症相 关病症的药物。
[0002] GPR120(-种G蛋白偶联受体)通过与不饱和长链脂肪酸(诸如a-亚油酸)结合 引起细胞内信号传导以诱导各种生物反应。已报道GPR120及其配体的作用促进胰高血糖 素样肽-1 ("GLP-1")功能的分泌以降低胃肠细胞系中的血糖水平。参见NatureMedicine, 2005,11(1),90-94。已发现作为肽激素的GLP-1根据血糖水平诱导胰岛素分泌。还表明 GLP-1对于延迟II型糖尿病中的0细胞的凋亡是有效的。
[0003] GPR120在脂肪细胞中表达。已经发现GPR120通过脂肪分化诱导渐增地表达。此 外,已经报道GPR120及其推定配体之一的作用抑制脂肪分化细胞中的脂肪分解。已知高血 脂水平是胰岛素抵抗的原因之一。因此预期GPR120激动剂对脂肪分解的抑制降低血液中 游离脂肪酸的水平以使得血脂水平正常化,导致胰岛素抵抗的改善。
[0004] GPR120也在脑垂体中表达,并且报道GPR120配体抑制促肾上腺皮质激素分泌。促 肾上腺皮质激素促进其下游的糖皮质激素分泌以诱导以下作用,诸如肝脏中糖原生成作用 的促进、针对肌肉和外周组织中的葡萄糖摄取的抑制作用、脂肪组织中的脂肪分解或脂肪 酸或甘油的释放。因此,GPR120被认为经由针对促肾上腺皮质激素分泌(甚至在中枢神经 系统中)的抑制作用表现出降血糖作用或血脂降低作用。
[0005] 最近,已经显示GPR120在小鼠和人两者中的肥胖中发挥作用。饲喂高脂肪膳食的 GPR120敲除小鼠发展出肥胖症、葡萄糖不耐受和脂肪肝(具有降低的脂肪细胞分化和脂肪 生成和增强的肝脏脂肪生成)。在该研究中,此类小鼠中的胰岛素抵抗与脂肪组织中降低 的胰岛素信号传导和增强的炎症相关。在人中,脂肪组织中的GPR120表达在肥胖个体中显 著高于在瘦对照中。参见Ichimura,等人,Nature, 2012,483,350-54;和Cintra,等 人,PlosOne, 2012,7(1),1-15。
[0006] 也已经显示GPR120在炎症中发挥作用。用《-3脂肪酸处理的野生型小鼠抑制 巨噬细胞诱导的组织炎症且增强全身性胰岛素敏感性。然而,在GPR120敲除小鼠中没有 观察到该效果。参见Oh,等人,Cell, 2010,142,687;和Talukar,等人,Trendsin PharmacologicalSciences, 2011, 32(9), 543-550。
[0007] 鉴于以上描述,具有GPR120激动剂活性的化合物被认为可用作用于治疗和/或预 防糖尿病、肥胖症、高脂血症和炎症相关病症的药剂。
[0008] 发明概述 本发明涉及式I代表的化合物:
以及其药学上可接受的盐,和包含式I的化合物的药物组合物。
[0009] 本发明进一步涉及治疗糖尿病、肥胖症、高血脂症、炎症相关病症和相关的疾病和 病况的方法,其包括向有需要的患者施用式I的化合物。
[0010] 发明详述 本发明涉及式I代表的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中: 环A是苯基、吡啶基或嘧啶基; 环B是(C5 6)环烷基、环己烯基、或含有一个0环原子的5-或6-元杂环烷基,其中环B与邻接哌啶基环形成螺环体系; 每个R1是 (I) 卤素, ⑵6)烷基, ⑶卤代6)烷基, (4) (Q6)烷氧基, (5) 卤代(Q6)烷氧基, (6) 羟基3)烷基, (7) (C12)烷氧基_(C16)烷氧基, (8) (C16)烷基-S(0)q-, (9) 卤代(C16)烷基-S(0)q-, (10) (C37)环烷基-S(0)q-, (II) 硝基, (12) (C3 7)环烷基, (13) (C3 7)环烷基-〇-, (14) 氰基, (15) 羟基, (16) (C16)烷基C(0)-, (17) 氨基 (18) (C16)烷基N〇l)-, (19) ((C16)烷基)2N-, (20) 苯基; (21) 苯氧基, (22) 4-至7-元杂环烷基环,其含有1-3个0、N或S环原子,或 (23) 5-或6-元杂芳基环,其含有1-3个0、N或S环原子, (24) 5-或6-元杂芳基氧基环,其含有1-3个0、N或S环原子, 其中苯基、苯氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环烷基被1-3个6)烷基、卤代 6)烷 基或卤素任选地取代,或者可替代地,两个R1基团与它们都连接的碳连接在一起以形成含 有1-3个0、N和S环原子的5-或6-元单环杂环,其中所述杂环被1-3个6)烷基、卤代 (C16)烷基或卤素基团任选地取代。
[0011] 每个R2和R3独立地是 ⑴6)烷基, (2)卤代6)烷基, ⑶(Q6)烷氧基, ⑷卤代(Q6)烷氧基, (5) 羟基或 (6) 卤素; R4和R5独立地是 ⑴氢, ⑵6)烷基, ⑶卤代(C16)烷基,或 (4) 卤素; R6是 ⑴C00H, (2) 四唑基, (3) _(C13)烷基C00H, ⑷4)烷基NH2,或 (5) (Q4)烷基 0H; q是0、1或2; k是0、1、2或3 ;m是0、1、2或3 ;且 n是0、1、2、3或 4。
[0012] 在一个实施方案中,环A是苯基。在一个实施方案中,环A是吡啶基或嘧啶基。在 一个实施方案中,环A是吡啶基。在一个实施方案中,环A是嘧啶基。
[0013] 在一个实施方案中,环B是(C56)环烷基,其中环B与邻接哌啶基环形成螺环体系。 在该实施方案的一个类型中,k是0。在该实施方案的一个类型中,环B是环戊基环,其中环 戊基环与邻接哌啶基环形成螺环体系。在该类型的一个亚类中,k是0。在该实施方案的一 个类型中,环B是环己基环,其中环己基环与邻接哌啶基环形成螺环体系。在该类型的一个 亚类中,k是0。
[0014] 在一个实施方案中,环B是环己烯基环,其中环己烯基环与邻接哌啶基环形成螺 环体系。在该实施方案的一个类型中,k是0。
[0015] 在一个实施方案中,环B是含有1个0环原子的5-或6-元杂环烷基。在该实施 方案的一个类型中,k是0。在该实施方案的一个类型中,环B是四氢吡喃基环,其中四氢吡 喃基环与邻接哌啶基环形成螺环体系。在该类型的一个亚类中,k是0。在该实施方案的一 个类型中,环B是四氢呋喃基环,其中四氢呋喃基环与邻接哌啶基环形成螺环体系。在这种 类型的一个亚类中,k是0。
[0016] 在一个实施方案中,
在该实施方案的一个类型 中,k和m是0。在该实施方案的一个类型中,
。在该类型的一个亚类中,k和m是0。在该实施方案的一个类型中,

在该类型的一个亚类中,k和m是0。在该实施方案的一个类型中,
在该类型的一个亚类中,k和m是0。在该实施方 案的一个类型中
在该类型的一个亚类中,k和n 是0。在该实施方案的一个类型中,
,在该类型的一 个亚类中,k和m是0。
[0017] 在一个实施方案中,本发明涉及式I的化合物,或其药学上可接受的盐,其中
[0018] 在一个实施方案中,本发明涉及式I的化合物,或其药学上可接受的盐,其中

[0019] 在一个实施方案中,每个R1是卤素、6)烷基、卤代6)烷基、羟基 6)烷基、 (Q6)烷氧基、卤代6)烷氧基、2)烷氧基-(Q6)烷氧基、6)烷基-S-、卤代6) 烷基-S-、硝基、(C3 7)环烷基-〇-、氰基、羟基、6)烷基C(0)-、((Q6)烷基)2N_、苯基、含 有1-3个0、N和S环原子的5-或6-元杂芳基氧基环,其中苯基和杂芳基氧基基团被1-3 个 6)烷基、卤代6)烷基或卤素基团任选地取代;或者可替代地,两个R1基团与它们 都连接的碳连接在一起以形成含有1至3个0、N和S环原子的5-或6-元单环杂环,其中 该杂环被1-3个6)烷基、卤代6)烷基、卤素任选地取代。在该实施方案的一个类型 中,两个R1基团与它们都连接的碳连接在一起以形成
[0020] 在一个实施方案中,每个R1是氯、氟、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟 甲基、氰基、甲氧基、甲基-S-、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基-s-、甲基-〇-乙氧基-、 羟基甲基、异丙氧基、环丁氧基、环丙氧基、环戊基氧基、乙基C(0)-、二甲基胺、羟基、硝基、 3-甲基-吡啶基-0-、6-甲基-吡啶基-0-、5-甲基-吡啶基-0-或苯基,或者两个R1基团 与它们都连接的碳连接在一起以形成
在该实施方案的一个类型中,环A是苯基。在该实施方案的一个类型中,环A是吡啶基。在该实施方案的一个类型中,环A是嘧啶基。
[0021 ] 在一个实施方案中,每个R2和R3独立地是甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟或羟基。
[0022] 在一个实施方案中,R6是C00H。在该实施方案的一个类型中,R4是氢且R5是氢。 在该实施方案的一个类型中,R4是氢,且R5是甲基。在一个实施方案中,R6是四唑基。在该 实施方案的一个类型中,R4是氢,且R5是氢。在该实施方案的一个类型中,R4是氢,且R5是 甲基。在一个实施方案中,R6是_(C12)烷基C00H。在该实施方案的一个类型中,R4是氢, 且R5是氢。在该实施方案的一个类型中,R4是氢,且R5是甲基。在一个实施方案中,R6是 CH20H。在该实施方案的一个类型中,R4是氢,且R5是氢。在该实施方案的一个类型中,R4是 氢,且R5是甲基。在一个实施方案中,R6是CH2NH2。在该实施方案的一个类型中,R4是氢, 且R5是氢。在该实施方案的一个类型中,R4是氢,且R5是甲基。
[0023] 在一个实施方案中,R4是氢。在该实施方案的一个类型中,R5是氢、甲基、氟或三 氟甲基。
[0024] 在一个实施方案中,q是0。在一个实施方案中,q是1。在一个实施方案中,q是 2〇
[0025] 在一个实施方案中,k是0。在一个实施方案中,k是1。在一个实施方案中,k是 2。在另一个实施方案中,k是3。
[0026] 在一个实施方案中,m是0。在一个实施方案中,m是1。在一个实施方案中,m是 2。在另一个实施方案中,m是3。
[0027] 在一个实施方案中,n是1、2或3。在一个实施方案中,n是0。在一个实施方案 中,n是1。在一个实施方案中,n是2。在一个实施方案中,n是3。在另一个实施方案中, n是4〇
[0028] 在一个实施方案中,环A是苯基,且环B是(C56)环烷基,其中环B与邻接哌啶基环 形成螺环体系。在该实施方案的一个类型中,R6是C00H。在一个实施方案中,环A是苯基, 且环B是环戊基环,其中环戊基环与邻接哌啶基环形成螺环体系。在该实施方案的一个类 型中,R6是C00H。在一个实施方案中,环A是苯基,且环B是环己基环,其中环己基环与邻接 哌啶基环形成螺环体系。在该实施方案的一个类型中,R6是COOH。在一个实施方案中,环A是苯基,且环B是环己烯基环,其中环己烯基环与邻接哌啶基环形成螺环体系。在该实施方 案的一个类型中,R6是C00H。在一个实施方案中,环A是苯基,且环B是四氢吡喃基环,其 中四氢吡喃基环与邻接哌啶基环形成螺环体系。在该实施方案的一个类型中,R6是C00H。 在一个实施方案中,环A是苯基,且环B是四氢呋喃基环,其中四氢呋喃基环与邻接哌啶基 环形成螺环体系。在该实施方案的一个类型中,R6是C00H。
[0029] 在一个实施方案中,环A是吡啶基,且环B是(C56)环烷基,其中环B与邻接哌啶 基环形成螺环体系。在该实施方案的一个类型中,R6是C00H。在一个实施方案中,环A是 吡啶基,且环B是环戊基环,其中环戊基环与邻接哌啶基环形成螺环体系。在该实施方案的 一个类型中,R6是C00H。在一个实施方案中,环A是吡啶基,且环B是环己基环,其中环己 基环与邻接哌啶基环形成螺环体系。在该实施方案的一个类型中,R6是C00H。在一个实施 方案中,环A是吡啶基,且环B是环己烯基环,其中环己烯基环与邻接哌啶基环形成螺环体 系。在该实施方案的一个类型中,R6是C00H。在一个实施方案中,环A是吡啶基,且环B是 四氢吡喃基环,其中四氢吡喃基环与邻接哌啶基环形成螺环体系。在该实施方案的一个类 型中,R6是C00H。在一个实施方案中,环A是吡啶基,且环B是四氢呋喃基环,其中四氢呋 喃基环与邻接哌啶基环形成螺环体系。在该实施方案的一个类型中,R6是C00H。
[0030] 在一个实施方案中,环A是嘧啶基,且环B是(C56)环烷基,其中环B与邻接哌啶 基环形成螺环体系。在该实施方案的一个类型中,R6是C00H。在一个实施方案中,环A是 嘧啶基,且环B是环戊基环,其中环戊基环与邻接哌啶基环形成螺环体系。在该实施方案的 一个类型中,R6是C00H。在一个实施方案中,环A是嘧啶基,且环B是环己基环,其中环己 基环与邻接哌啶基环形成螺环体系。在该实施方案的一个类型中,R6是C00H。在一个实施 方案中,环A是嘧啶基,且环B是环己烯基环,其中环己烯基环与邻接哌啶基环形成螺环体 系。在该实施方案的一个类型中,R6是C00H。在一个实施方案中,环A是嘧啶基,且环B是 四氢吡喃基环,其中四氢吡喃基环与邻接哌啶基环形成螺环体系。在该实施方案的一个类 型中,R6是C00H。在一个实施方案中,环A是嘧啶基,且环B是四氢呋喃基环,其中四氢呋 喃基环与邻接哌啶基环形成螺环体系。在该实施方案的一个类型中,R6是C00H。
[0031] 在一个实施方案中,本发明涉及式I-A的化合物:
I-A 或其药学上可接受的盐,其中R1、R5或n如先前所定义。
[0032] 在一个实施方案中,本发明涉及式I-B的化合物: I-B
或其药学上可接受的盐,其中R1、R5或n如先前所定义。
[0033] 在一个实施方案中,本发明涉及式I-C的化合物:
I-C 或其药学上可接受的盐,其中R1、R5或n如先前所定义。
[0034] 在一个实施方案中,本发明涉及式I-D的化合物:
I-D 或其药学上可接受的盐,其中R1、R5或n如先前所定义。
[0035] 在一个实施方案中,本发明涉及式I-E的化合物:
I-E 或其药学上可接受的盐,其中R1、R5或n如先前所定义。
[0036] 在一个实施方案中,本发明涉及式I-F的化合物: I-F
或其药学上可接受的盐,其中R1、R5或n如先前所定义。
[0037] 在一个实施方案中,本发明涉及式I-G的化合物:
I-G 或其药学上可接受的盐,其中R1、R5或n如先前所定义。
[0038] 本发明还涉及含有式I代表的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的 GPR120功能调节剂。具体地,本发明涉及含有式I代表的化合物或其药学上可接受的盐作 为活性成分的GPR120激动剂。
[0039] 本发明还涉及用于治疗和/或预防糖尿病、肥胖症、高脂血症或炎症相关病症的 药剂,其含有式I代表的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[0040] 此外,本发明涉及含有式I代表的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
[0041] 本发明还涉及式I代表的化合物,其用作药物。
[0042] 本发明涉及式I代表的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途,所述 药物用于治疗选自糖尿病、高脂血症、肥胖症和炎症相关病症的病况。
[0043] 本发明涉及选自糖尿病、高脂血症、肥胖症和炎症相关病症的病况的治疗,其包括 向个体施用包含式I代表的化合物的药物组合物。
[0044] 根据本发明的实施方案的化合物或其药学上可接受的盐具有强GPR120功能调节 作用,特别是激动剂作用,并且可用于治疗和/或预防糖尿病、肥胖症、高脂血症或炎症相 关病症。
[0045] 在本文中本发明使用以下定义的术语详细描述,除非另外指明。
[0046] "烷基"以及具有前缀"烷"的其它基团,诸如烷氧基等,是指可以为直链或支链或 其组合的碳链,其含有指定数目的碳原子。如果没有指定数目,则1-6个碳原子意欲用于直 链烷基,且3-7个碳原子意欲用于支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁 基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基和壬基等。
[0047] "烷氧基"是指连接至氧的烷基。
[0048]"卤素"(卤代)包括氟、氯、溴和碘。
[0049] "环烷基"是指具有指定的碳原子数目(如果没有指定原子数目,则意欲3-7个碳 原子),形成稠合的1-3个碳环的饱和环状烃基。"环烷基"还包括与芳基稠合的单环,其中 连接点在非芳族部分上。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢 奈基、十氣奈基、印丨两基等。
[0050] "环烷氧基"和"环烷基-0"可互换使用并且是指连接至氧的如上所定义的环烷基。
[0051] "卤代烷基"包括单取代的以及多个卤素取代的烷基(至多为全卤素取代的烷基)。 例如,包括三氟甲基。
[0052] "卤代烷氧基"和"卤代烷基-0"可互换使用并且是指通过氧原子连接的卤素取代 的烷基。卤代烷氧基包括单取代的以及多个卤素取代的烷氧基(至多为全卤素取代的烷氧 基)。例如,包括三氟甲氧基。
[0053] "杂环基"、"杂环"或"杂环的"是指非芳族环状环结构,其中环中的一个或多个原 子,杂原子(一个或多个),是除了碳以外的元素。杂原子通常是〇、S或N原子。杂环基的实 例包括:哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、氮杂环丁烷、环氧乙烷或氮丙啶等。
[0054] "杂芳基"是指芳族或部分芳族的环状环结构,其中环中的一个或多个原子,杂原 子(一个或多个),是除了碳以外的元素。杂原子通常是〇、S或N原子。杂芳基的实例包括: 吡啶、嘧啶基、吡咯、哒嗪、异噁唑、剛噪或咪唑。
[0055] "烷基-S(0)q"是指连接至硫原子的烷基。根据变量q的定义,硫原子连接0-2个 氧原子。当q是〇时,该基团是硫代-烷氧基(烷基_S_)。当q是1时,该基团是烷基-亚 讽(烷基_S(0)-)。当q是2时,该基团是烷基讽(烷基-S(0) 2-)。
[0056]"卤代烷基_S(0)q"是指如上文定义的"烷基-S(0)/',由此烷基上的一个或多个氢 原子被卤素基团替代。
[0057] "环烷基-S(0)q"是指连接至硫原子的环烷基。根据变量q的定义,硫原子连接至 0-2个氧原子。当q是0时,该基团是硫代-环烷氧基(环烷基-S-)。当q是1时,该基团 是环烷基-亚讽(环烷基-S(0)-)。当q是2时,该基团是环烷基-讽(环烷基-S(0) 2)。
[0058] "烷基C(0)"是指连接至羰基的烷基。
[0059] "烷氧基-烷氧基"是指连接至另一个烷氧基的烷氧基。非限制性实例是2-甲氧 基乙氧基。
[0060] 在本文所述的化合物中,原子可以表现出其天然同位素丰度,或者一个或多个原 子可人工富集特定的同位素,所述特定的同位素具有相同的原子序数,但原子质量或质量 数不同于自然界中主要存在的原子质量或质量数。本发明意图包括本文所述式的化合物的 所有合适的同位素变体。例如,氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是自 然界中主要存在的氢同位素。富集氘可提供某些治疗益处,诸如增加体内半衰期或降低剂 量需求,或可提供可用作生物样品表征的标准品的化合物。无需过度实验,通过本领域技术 人员众所周知的常规技术或通过与本文的方案和实施例中所述的那些类似的方法,使用适 当的同位素富集的试剂和/或中间体,可制备本文所述式内的同位素富集的化合物。
[0061] 本文所述式的化合物的个别互变异构体以及其混合物包括在本文所述式的化合 物内。互变异构体被定义为经历从化合物的一个原子至化合物的另一个原子的快速质子移 位的化合物。一些本文所述的化合物可以作为具有不同的氢连接点的互变异构体存在。此 类实例可以是酮和它的被称为酮-烯醇互变异构体的烯醇形式。
[0062] 本文所述式的化合物可以通过,例如,从合适溶剂分步结晶,从而分离成对映异构 体的非对映异构体对。因此获得的对映异构体对可以通过常规方式,例如,通过使用旋光活 性胺或酸作为拆分试剂或者在手性HPLC柱上,分离成个别立体异构体。
[0063] 可替代地,本文所述式的化合物的任何对映异构体可以通过立体有择合成,使用 光学纯的起始原料或已知构型的试剂来获得。
[0064] 通常优选施用作为对映异构体纯制剂的本发明的化合物。外消旋混合物可以通过 多种常规方法中的任一种分离成它们的个别对映异构体。这些包括手性色谱法,用手性助 剂衍生化、随后通过色谱法或结晶分离,和非对映异构体盐的分步结晶。
[0065] 本文所述的化合物可以含有不对称中心,因此可以作为对映异构体存在。当根据 本发明的化合物具有两个或更多个不对称中心时,它们此外可以作为非对映异构体存在。 当与手性碳的键被描绘为本发明式中的直线时,应理解,手性碳的(R)和(S)构型两者,以 及由此带来的其对映异构体和混合物两者,包含在所述式内。本发明包括作为基本上纯的 拆分对映异构体、其外消旋混合物以及非对映异构体的混合物的所有此类可能的立体异构 体。除了另外指明的情况,包括本发明化合物的式在某些位置没有确定立体化学的情况下 显示。因此,本发明可以理解为包括式I的化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的 盐。
[0066] 对映异构体的非对映异构体对可以通过,例如,从合适溶剂分步结晶进行分离,并 且因此获得的对映异构体对可以通过常规方法,例如,通过使用旋光活性酸或碱作为拆分 试剂或者在手性HPLC柱上,分离成个别立体异构体。此外,通式I的化合物的任何对映异 构体或非对映异构体可以通过立体有择合成使用光学纯的起始原料或已知构型的试剂来 获得。
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