用于医疗装置的不透射线的聚合物的制作方法
【专利说明】用于医疗装置的不透射线的聚合物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2013年2月8日提交的美国临时申请第61/762, 416号的权益，其 全部内容在此通过引证的方式纳入本说明书。
【背景技术】
[0003] 形状记忆材料由其在显著的机械变形后恢复预定形状的能力来定义（K.Otsuka 和C.M.Wayman，"ShapeMemoryMaterials'，NewYorkCambridgeUniversityPress， 1998)。形状记忆效应通常由温度变化引发，且已在金属、陶瓷和聚合物中观察到。从宏观 的观点来看，聚合物中的形状记忆效应不同于陶瓷和金属，这是由于在聚合物中实现的应 力较低且可恢复应变较大。
[0004] 形状记忆聚合物（SMP)材料的基本热机械响应（basicthermomechanical response)由四个临界温度来定义。玻璃化转变温度Tg，其通常由模量-温度空间中的转变 表示且可用作参考点以归一化某些SMP体系的温度。SMP通过控制化学性质或结构而提供 使Tg在几百度的温度范围内变化的能力。预变形温度Td，其是将聚合物变形为其暂时形状 的温度。根据所需应力和应变水平，初始变形Td可高于或低于Tg(Y.Liu、K.Gall、M.L.Dunn 和P.McCluskey，"ThermomechanicalRecoveryCouplingsofShapeMemoryPolymersin Flexure."SmartMaterials&Structures，第 12 卷，第 947-954 页，2003)。储存温度！^，其 表示没有发生形状恢复的温度且等于或低于1。存储温度Ts小于玻璃化转变温度Tg。在 恢复温度下形状记忆效应被激活，其使材料基本恢复其原始形状。高于Ts且通常在Tg 附近。恢复可通过加热材料至固定然后保持该温度，或通过继续加热至且超过而等温 地完成。从宏观的观点来看，如果聚合物具有独特且显著的玻璃化转变（B.Sillion，"Shape memorypolymers, "Act.Chimique?，第 3卷，第 182-188 页，2002)，在橡胶态具有模量-温度 平坦区（plateau) (C.D.Liu、S.B.Chun、P.T.Mather、L.Zheng,E.H.Haley和E.B.Coughlin， "Chemicallycross-linkedpolycyclooctene：Synthesis,characterization,andshape memorybehavior, 'lacromolecules?第 35 卷，第 27 期，第 9868-9874 页，2002)，且在变形 期间的最大可实现应变和恢复后的永久塑性应变eP之间具有较大的差值（F.Li,R. C.Larock，"NewSoybeanOil-Styrene-DivinylbenzeneThermosettingCopolymers. V.Shapememoryeffect. "J.App.Pol.Sci?，第 84 卷，第 1533-1543 页，2002)，则其将显 示出有益的形状记忆效应。差值e_-ep定义为可恢复应变e ，而恢复率定义为 ￡ / ￡ recover^ max °
[0005] 导致聚合物中的形状记忆的微观机理取决于化学性质和结构（T.Takahashi、 N.Hayashi和S.Hayashi，"Structureandpropertiesofshapememorypolyurethane blockcopolymers. "J.App.Pol.Sci?，第 60 卷，第 1061-1069 页，1996;J.R.Lin和 L.W.Chen，"StudyonShape-MemoryBehaviorofPolyether-BasedPolyurethanes. II.InfluenceoftheHard-SegmentContent. "J.App.Pol.Sci?，第 69 卷，第 1563-1574 页，1998 ;J.R.Lin和L.W.Chen，"StudyonShape-MemoryBehaviorofPolyether-Based Polyurethanes.I.Influenceofsoft-segmentmolecularweight. '，J.App.Pol.Sci?，第 69卷，第 1575-1586页，1998 ;F.Li、W.Zhu、X.Zhang、C.Zhao和M.Xu，"Shapememoryeffect ofethylene-vinylacetatecopolymers.y,J.App.Poly.Sci.,第 71 卷，第 1063-1070 页，1999 ;H.G.Jeon,P.T.Mather,和T.S.Haddad，"Shapememoryandnanostructurein poly(norbornyl-POSS)copolymers. 'Tolym.Int?，第 49 卷，第 453-457 页 2000 ;H.M.Jeong、 S.Y.Lee和B.K.Kim，"Shapememorypolyurethanecontainingamorphousreversible phase. "J.Mat.Sci?，第 35 卷，第 1579-1583 页，2000 ;A.Lendlein、A.M.Schmidt和 R.Langer，"AB-polymernetworksbasedonoligo(epsilon-caprolactone)segments showingshape-memoryproperties. '，Proc.Nat.Acad.Sci.，第 98 卷，第 3 期，第 842-847 页，2001 ;G.Zhu、G.Liang、Q.Xu和Q.Yu，"Shape-memoryeffectsofradiation crosslinkedpoly(epsilon-caprolactone) ?'，J.App.Poly.Sci?，第 90 卷，第 1589-1595 页，2003)。一种用于聚合物中的形状恢复的驱动力为热机械循环过程中产生且随后冻结 的低构象熵状态（C.D.Liu、S.B.Chun、P.T.Mather、L.Zheng、E.H.Haley和E.B.Coughlin， uChemicallycross-linkedpolycyclooctene：Synthesis,characterization,andshape memorybehavior. "Macromolecules?第35 卷，第27期，第 9868-9874 页，2002)。如果所 述聚合物在低于1；的温度下或在一些硬质聚合物区域低于1的温度下变形为其暂时形状， 则内能恢复力还将有助于形状恢复。在任一情况下，为实现形状记忆性质，所述聚合物必须 具有一定程度的化学交联以形成"可记忆的"网络或必须含有有限部分的硬质区域用作物 理交联。
[0006]SMP以称为编程（programming)的方式进行处理，从而使聚合物变形并设置 成暂时形状。（A.Lendlein、S.Kelch，"ShapeMemoryPolymer，"AdvancedChemie， InternationalEdition，41，第1973-2208页，2002。）当暴露于适当的刺激时，SMP基本上 从暂时形状恢复至其永久形状。所述刺激可为，例如，温度、磁场、水或光，这取决于初始单 体体系。
[0007] 对于医疗装置中所用的SMP，其中温度为所选的刺激，外部热源可被医生用于提 供形状恢复的自由控制，或在从环境温度（其可为室温）进入或放置到身体内时身体核心 温度可被用于刺激形状恢复。（SmallW等人，"Biomedicalapplicationsofthermally activatedshapememorypolymers'，JournalofMaterialsChemistry,第 20 卷，第 3356-3366 页，2010。）
[0008] 对于可植入的医疗装置，所述装置的预期寿命（lifeexpectancy)可通过其在体 内必须维持其机械性能和功能的持续时间来定义。对于生物可降解装置，有意地使该预期 寿命较短，从而提供一种使材料和装置随时间而降解且被身体的代谢过程吸收的机理。对 于不可生物降解的装置，其称为生物耐久性装置，或显示出生物耐久性的装置，它们不进行 降解，并且它们必须较长的时间地维持其材料性能和功能，该较长的时间可能为患者的寿 命。
[0009] 对于体内所用的医疗装置，不论是永久性植入物或是用于诊断或治疗目的的仪 器，使用常规临床成像模式--例如X-射线、荧光检查（Fluoroscopy)、CT扫描和MRI-- 使装置显像的能力通常为临床应用的要求。旨在通过X-射线和荧光检查成像的装置通常 含有金属或金属副产物以引起不透射线性。不透射线性是指电磁，尤其是X-射线，相对不 能通过致密材料，其被描述为"不透射线的"，在射线照相图像中呈现不透明/白色。越不透 射线的材料就会在图像上显得越亮、越白。（Novelline，Robert.Squire'sFundamentalsof Radiology.HarvardUniversityPress，第5版，1997。）考虑到X-射线或焚光检查图像中 的内容的复杂性，临床医生对关于图像中的亮度或材料的信号强度的图像质量敏感。两个 有助于不透射线性亮度或材料的信号强度的主要因素是密度和原子序数。需要不透射线性 的基于聚合物的医疗装置通常利用掺入少量（以重量百分数为单位）的重原子、不透射线 填料（如二氧化钛（Ti02)或硫酸钡（BaS04))的聚合物共混物。该装置在荧光检查中显像 的能力取决于混入至材料中的填料的量或密度，所述填料通常限于少量，这是因为填料可 不利地影响基础聚合物的材料性能。同时，医疗装置成像公司已开发了标准化的液体造影 介质，在填充有这种造影介质的X-射线或荧光检查过程中所述造影介质被医生间歇地用 于突出血管结构等。这种介质通常含有重原子流体（如碘）以引起不透射线性。
[0010] Mosner等人报道了引入碘的单体，并且报道了 3种不同的三碘化芳族单体，它 们的差异在于它们为了引入而可均聚或需要共聚的程度（Moszner等人"Synthesisand polymerizationofhydrophobiciodine-containingmethacrylates'，DieAngewandte MakromolekulareChemie224(1995) 115-123)鹏化单体还在荷兰被Koole等人研发， 其公开于1994-1996年，范围为单碘化至三碘化芳族单体（Koole等人"Studieson anewradiopaquepolymericbiomaterial,'，Biomaterials1994 年 11 月；15 (14)： 1122-8。Koole等人"Aversatilethree-iodinemolecularbuildingblockleading tonewradiopaquepolymericbiomaterials,'，JBiomedMaterRes, 1996 年 11 月； 32(3) :459-66)。这包括单碘化芳族甲基丙烯酸酯共聚物体系在大鼠中的2年植入研 究的生物相容性结果。（Koole等人"Stabilityofradiopaqueiodine-containing biomaterials, "Biomaterials2002 年 2 月；23(3) :881_6)Koole还在US专利 6, 040, 408 (其最初于1994年8月作为欧洲专利申请提交）中对它们进行了讨论，所述专 利将其权利要求限于含有不超过两个共价键合的碘基团的芳族单体。（US专利6, 040, 408， "RadiopaquePolymersandMethodsforPreparationThereof,"Koole，2000 年 3 月 21 日）。此外，Brandom等人的US专利申请20060024266要求保护形状记忆聚合物中的多 碘化芳族单体，其强调可结晶聚合物侧基的使用（US专利申请20060024266, "Side-chain crystallizablepolymersformedicalapplications'，，Brandom等人，2005年7月 5 日）。
[0011] 包含在本说明书的该背景部分中的信息，包括本文所引用的任何参考文献和其任 何说明或讨论，仅用于技术参考的目的而被包括，并且不应视为限制本发明范围的主题。
【发明内容】
[0012] 在一方面，本发明提供不透射线聚合物。在一方面，所述不透射线聚合物为形状记 忆聚合物（SMP)。一方面，所公开的组合物和化合物用于医疗装置。在一方面，所公开的组 合物和化合物可为本文所定义的并且为本领域中所知的形状记忆聚合物，但无法以外部触 发的方式使用。在一方面，所公开的组合物和化合物为"空间触发的（space-triggered) "， 其为常规使用的短语。在空间触发的材料中，材料在去除空间约束时恢复至其初始形状，例 如当线圈状样品在展开导管中从其暂时伸长的构型中显现出来并恢复其线圈形状时的情 况。应当清楚，本文所述的某些组合物和化合物可技术上具有形状记忆性能，但是那些性能 可用于或可不用于本发明的装置和方法中。如本文所用，如适用，本文所述和公开的化合物 和组合物旨在包括形状记忆方面和非形状记忆方面。如果使用形状记忆聚合物描述特定的 实施方案，则可认识到没有具体定义为具有形状记忆性能的其他化合物和组合物可互换且 可用于该实施方案中。
[0013] 在一个实施方案中，本发明的聚合物不含有任何金属材料或金属组分或元素，但 对于使用常规成像系统的临床观察仍显示出合适的不透射线性。当临床医生尝试使用CT 扫描（计算机控制X线断层术（Computed Tomography))或MRI (核磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging))显影时，通常受到来自金属或基于金属的植入装置的模糊伪影 (obscuring artifact)的挑战。伪影的显著性通常取决于金属内容物的量且可能会太高以 致抑制所述装置临床成像的能力。这种情形可能需要临床评估患者或装置（例如血管造影 片等）的替代方式，所述装置可能对患者而言不仅更加昂贵，而且更具侵入性且更危险。因 此，非金属的不透射线聚合物与不透射线装置的其他方法相比表现出显著的优点和区别。 在一个实施方案中，所公开的装置含有金属。在一方面，所公开的装置含有标记带（marker band)形式的金属如常规用于显像的标记带。在一方面，所公开的装置包含本领域中已知的 铂-铱或金标记带。如本领域所知，"标记带"可用于实现特定的产品要求，例如装置边缘的 边界或两个用于适当用途的装置的排列。在本文所述的装置中，标记带的使用是任选的。
[0014] 所公开的组合物和化合物包含不透射线官能团。在一方面，所述不透射线官能团 为一个或多个碘原子。在一方面，所述不透射线官能团为一个或多个Br或Bi原子。在一 个实施方案中，本发明的组合物和化合物包括共价键合的重原子，如碘。在该实施方案中， 聚合物内的碘或其他不透射线官能团的分布十分均匀，以致对成像应用有效。
[0015] 在一个实施方案中，本发明的聚合物是足够无定形的，以致一些常规分析方法无 法显示出残余量的结晶度的存在。在一个实施方案中，本文所述的聚合物并没有充分结晶， 以使引入聚合物的装置在所需用途中不工作。一般而言，如果形状记忆聚合物为半结晶的， 则形状变化可能会受阻并减慢，且装置性能可能在临床上变得不合乎需要。本文所述的形 状记忆聚合物和非形状记忆聚合物的结晶度可能受选择的用于形成聚合物的组分影响，如 本文进一步所述。
[0016] 在一个实施方案中，本发明聚合物的玻璃化转变温度和橡胶态模量可独立地进行 调节，如本文进一步所述。
[0017] 在一个实施方案中，本发明提供了一种聚合物，所述聚合物具有足够的耐吸水性， 以致其可用于制备暴露于体液的生理环境中使用的医疗装置或装置组件。在一个实施方案 中，所述医疗装置或装置组件在装置的使用寿命期间在其机械性能或在其机械完整性的退 化方面几乎没有变化。在一个实施方案中，本文所述的装置或组合物对于永久性（或长期） 植入有用或用于生物系统中。在一个实施方案中，使用本发明的聚合物组合物所形成的装 置或装置组件在24小时内显示出小于1.0重量％的吸水率。在一个实施方案中，使用本发 明的聚合物组合物所形成的装置或装置组件在24小时内显示出小于0.5重量％的吸水率。
[0018] 在一个实施方案中，本发明提供了 一种包含交联聚合物网络的聚合物组合物，所 述网络包含衍生自单官能不透射线单体的第一重复单元和衍生自多官能非不透射线单体 的第二重复单元，其中第一单体和第二单体都没有被氟化。第一重复单元可衍生自式8、 8-A、8-B、8-C、13、13-A、14、15、16、17或18中任一个的单体。在一个实施方案中，第二单体 为多官能"疏水性"交联单体，所述交联单体赋予增强的生物耐久性性能。在一个实施方 案中，交联单体不是聚（乙二醇）二（甲基）丙烯酸酯（PEGDA或PEGDMA)。多官能交联剂 分子可具有两个或多个可聚合官能团，如丙烯酸酯基团。第二重复单元可衍生自式9、9-A、 9-B、9-C或19中任一个的单体。在不同的实施方案中，所述聚合物组合物可包含衍生自一 种或多种单官能碘化和/或非碘化共聚单体和/或一种或多种多官能交联单体的重复单 元。在一个实施方案中，衍生自不透射线单体的第一重复单元的量可为聚合物组合物的15 重量％至35重量％或20-30重量％，而衍生自交联单体的重复单元的量可为单体混合物的 85重量％至65重量％或80-70重量％。在一个实施方案中，衍生自每种类型的单体的网络 中的重复单元的相对量与单体混合物中的各单体的相对量相同。
[0019] 在一个实施方案中，交联网络的特征在于所述第一重复单元和所述第二重复单元 之间共价键合，以致第二重复单元形成交联网络的交联键。
[0020] 在一个实施方案中，碘化单体每重复单元含有平均1至4、2至4或3至4个碘原 子。在一个实施方案中，第一重复单元为2, 3, 5-三碘苯甲酸的丙烯酸酯。在一个实施方案 中，第二单体为多官能"疏水性"交联单体。在一个实施方案中，交联单体不是聚（乙二醇） 二（甲基）丙烯酸酯（PEGDA或PEGDMA)。多官能交联剂分子可具有两个或多个可聚合官能 团，如丙烯酸酯基团。在不同的实施方案中，所述聚合物组合物可包含衍生自一种或多种单 官能碘化和/或非碘化共聚单体和/或一种或多种多官能交联单体的重复单元。在不同的 实施方案中，存在超过一种用于所提供的化合物和组合物中的交联单体。在一个实施方案 中，交联单体为聚碳酸酯二丙烯酸酯。在一个实施方案中，交联单体为癸二醇二丙烯酸酯。 在一个实施方案中，交联单体具有使结构具有弹性体、增强塑料的特性的聚合物骨架，或任 何其他能够制备想要的最终交联产物的功能结果的聚合物骨架。在一个实施方案中，交联 单体为多官能的。
[0021] 使用具有不同化学结构和量的单体可用于抑制聚合物中的结晶区的形成。在一个 实施方案中，选择单体以在液态和固态下相相容。单体的相相容性可有助于在自由基聚合 期间单体单元的无规引入和在所得聚合物中的均匀性。
[0022] 在一个实施方案中，第一重复单元为碘化单官能丙烯酸酯单体，其包含碘化的 C5_C 36芳基或C5_C36杂芳基。在一个实施方案中，衍生自碘化单体的重复单元具有通式：
[0023]
[0024] 其中R1为取代或未取代的C2_C36亚烷基、C2_C36亚环烷基、C2_C36亚烯基、C2_(：36亚 环烯基、C2-C36亚炔基、C5-(：36亚芳基或C5-C36亚杂芳基；L1为单键、-(CH2)n-、-(HCCH)n-、-0- 、-s-、-so-、-S02-、-S03-、-0S02-、-他 2-、-CO-、-coo-、-oco-、-OCOO-、-C0NR3-、-NR4C0-、-0C0NR 5-、-NR6C00-或-NR7CONRs- ;Ari为被三个或多个I、Br或Bi原子取代的c5-c3。芳基或c5-c3。杂芳 基；且R2-Rs各自独立地为氢或Ci-Ci。烷基；n选自1至16的整数。在一个实施方案中，L1 为酯或酰胺。
[0025] 在一个实施方案中，第一重复单元的式可由下式表示：
[0026]
[0027] 在式1-D中，XfX5各自为不透射线部分或氢，且n为1至8。在一个实施方案中， 整数n为1至3,且&_&中的至少两个可为碘或X^&中的至少三个可为碘。
[0028] 在一个实施方案中，第二重复单元是非碘化多官能交联剂单体单元。在一个实施 方案中，第二重复单元为二丙烯酸酯交联剂单体单元。在一个实施方案中，衍生自交联剂单 体的重复单元具有通式：
[0029]
[0030]其中R9为取代或未取代的C2_C36亚烷基、C2_C36亚环烷基、C2_C36亚烯基、C2_(：36亚 环烯基、C2_C36亚炔基、C5_C36亚芳基、C5-