左羟丙哌嗪包合物分散片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本申请涉及一种药学领域，具体是一种左羟丙哌嗪包合物分散片及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 在国内，由于人口密集、吸烟人口多，以及环境污染等因素，近年的发病率及病死 率均居高不下。因此呼吸系统疾病药物的开发也成为药物研究的一个重要部分。 左轻丙哌嗪是一种外周性镇咳药，英文名是Levodroproplzine，白色晶体，mp98-100°C，适用于急性上呼吸道感染和急性支气管炎引起的干咳和持续性咳嗽，其镇咳 效果与同剂量的中枢性强效镇咳药可待因等相当，但不良反应较少，几乎没有中枢镇静作 用，对心血管和呼吸系统没有明显副作用，无药物依赖性，并且耐药性很高，是一种高效安 全的镇咳药物。但左羟丙哌嗪有着极强的苦味，会给患者的吞咽带来困难，顺应性较差。
【发明内容】
[0003] 本发明所要解决的技术问题是：提供一种左羟丙哌嗪包合物分散片及其制备方 法，它能克服现有左羟丙哌嗪制剂口感差的缺点，使其苦味明显降低，并且生产工艺简单， 成本低廉，以克服现有技术的不足。 本发明使这样实现的：左羟丙哌嗪包合物分散片，以左羟丙哌嗪为活性成分，包合材料 为P-环糊精，左羟丙哌嗪与包合材料的摩尔比为1:1 ;按质量百分比计算，包括89. 6%的 左羟丙哌嗪-P_环糊精，6%_14%的崩解剂，0. 2-0. 5%的润滑剂，填充剂为成型辅料补足 100% 〇 所述的崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙甲纤维 素或者羧甲基纤维素钠；填充剂为微晶纤维素；润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉。 左羟丙哌嗪包合物分散片的制备方法，包括如下步骤： 1) 以水为溶剂，将左羟丙哌嗪与(6-环糊精按照1:1的摩尔比进行反应，反应温度为 60-70°C，保持搅拌，反应时间25-40min，获得反应溶液；将所得反应溶液冷藏24h后抽滤获 得反应沉淀物，并用无水乙醇洗涤反应沉淀物，从反应沉淀物中分离出包合物，将包合物置 于烘箱干燥，干燥温度为45-55°C，干燥时间为40-80min，获得干燥的左羟丙哌嗪-P-环糊 精包合物； 2) 将左羟丙哌嗪(6-环糊精包合物过80目筛，其他辅料过100目筛备用；将左羟丙哌 嗪P-环糊精包合物与填充剂用体积百分比为50%乙醇作为润湿剂制备软材，24目筛制粒， 50°C常压干燥Ih，20目筛整粒，按上述质量百分比加入润滑剂、崩解剂及填充剂，Ilmm直 径冲模压片、l〇_15kg压片，获得片重为0.45g/片，每片含左羟丙哌嗪60mg的左羟丙哌嗪包 合物分散片。 分散片作为一种新型固体制剂，生产工艺简单、成本低。与普通片剂相比，分散片具有 分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、服用方便等特点。 环糊精-药物包合物有以下特点：它们借vanderWaals力形成包合物后，溶解度增 大，稳定性提高，可防止挥发性成分挥发，提高药物生物利用度、液体药物粉末化与防挥发、 掩盖药物的不良臭味、降低刺激性和毒副作用、调节释药速率、提高药物稳定性。 发明人经过研究发现，本发明中的特定配比的辅料时能够显著提高分散片的制剂效 果，加快崩解速度，而且能显著的掩盖原有苦味。 发明人做了大量的实验以探索本发明的技术方案，具体如下： 一、崩解剂种类、用量及加入方法的筛选， 实验方法： 辅料充分干燥，将分别通过80目筛的左羟丙哌嗪(6-环糊精包合物，过100目筛的其 他辅料按表处方量称取，加粘合剂制软材，过24目筛，50 °C常压干燥Ih，20目筛整粒， 按比例外加硬脂酸镁，Ilmm冲模压片、10-15kg压片。观察片剂外观并测量崩解时限，结果 见表1、2、3。
根据表中结果，同组较优处方分别为R4、R7、Rn，选用外加10%的L-HPC。 二、润滑剂种类、用量的筛选， 辅料充分干燥，将分别通过80目筛的左羟丙哌嗪(6-环糊精包合物，过100目筛的其 他辅料按表处方量称取，加粘合剂制软材，过24目筛，50 °C常压干燥Ih，20目筛整粒， 按比例外加硬脂酸镁或滑石粉或两者联用，Ilmm直径冲模压片、l〇_15kg压片。观察片剂外 观并测量崩解时限，结果见表4、5。
根据表中结果，同组较优处方分别为R13、R18，选用处方量0. 4%的硬脂酸镁为分散片润 滑剂。 三、 润湿剂种类筛选， 辅料充分干燥，将分别通过80目筛的左羟丙哌嗪-(6-环糊精包合物，过100目筛的其 他辅料按处方R18相同量称取，加不同粘合剂制软材，过24目筛，50 °C常压干燥Ih，20 目筛整粒，考察制粒情况和颗粒情况，结果见表6。
根据表中结果，选用50%乙醇为润湿剂制软材。 四、 处方进一步优化， 为保证每片左羟丙哌嗪含量约60mg，按照上述优化后的处方计算得到片重为0. 5g，制 得的分散片较大，服用不便，故考虑不使用填充剂MCC，比较处方有无MCC对分散片崩解时 限和外观的影响，见表7。
结果显示处方中去掉MCC后外观仍较光洁，崩解时限也相差不大，故处方不添加填充 剂MCC。 五、 制粒粒度选择， 按处方R21制备软材，本品分别采用16、24、40目筛湿法制粒，压片，测定崩解时限，结果 表明，制粒粒度对崩解时间有一定影响。在制粒过程中，过40目筛颗粒太细，细粉过多，所 制得的颗粒流动性差，而过16目筛制得的颗粒较大，造成片重差异大，故本实验选择24目 筛制粒，20目筛整粒，结果见表8。
六、 片剂硬度选择， 将最终优化出的处方压制成不同硬度的分散片，同一批取3片进行硬度测试取平均 值。考察硬度对崩解时间及外观的影响，结果见表9。
由结果可知，不同硬度的分散片对崩解时间影响较大，分散片硬度小于5kg时，硬度大 于15kg时，崩解时间延长，片剂较疏松，硬度在10-15kg时，其崩解时间较短且外观光滑平 整，故本实验在压