吡嗪衍生物的用途、药物组合物、保健食品的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种吡嗪衍生物在制备用于治疗肥胖 症的药物或者用于减肥的保健食品中的用途，一种治疗肥胖症的药物组合物，以及一种用 于减肥或控制体重增长的保健食品。
【背景技术】
[0002] 作为现代社会文明病，肥胖症已与艾滋病、吸毒和酒癖并列为世界四大医学社会 问题，并以每五年扩大一倍的趋势增加。在德国、美国、意大利等发达国家，政府拿出国民经 济的5 %用于肥胖症的治疗。在中国，肥胖人群已突破9000万，肥胖症检出率已达10 %以 上，城市成年人体重超重者已接近40 %，城市中小学生肥胖儿比例已超过20 %，而且，中国 肥胖症患者的增加速度已超过某些发达国家。
[0003] 虽然肥胖症本身并不致命，但由肥胖症所带来的、容易并发的糖尿病、冠心病、高 血压等却真正会减少寿命。现代医学已经证明肥胖症可引起血脂异常、增加脑血管病变和 高血压患病概率、加大心脏负荷、引发脂肪肝和骨关节疾病、另外肥胖者患糖尿病和癌症的 几率也大大高于正常体重人群。因此减肥不单单是关乎一个人形体问题，更关乎一个人的 健康问题。因此各种减肥药应运而生，在减肥的同时，会对机体产生很多不良反应。
[0004] 目前市场上最常见的减肥药主要有三类：一类是食欲抑制剂，一类是加速代谢减 少吸收剂，另一类是帮助消耗脂肪与热量的制剂。第一类的食欲抑制剂药物作用于中枢神 经系统来抑制食欲，对身体的副作用相当大，然而其减肥效果最好。第二类的加速代谢、减 少吸收剂药物是让吃下去的东西不被身体吸收，或者尽快排泄以减少吸收，降低身体摄入 热量的总和达到瘦身的目的，相对于食欲抑制剂风险较小，但长期服用仍然隐患不小。第三 类的帮助消耗脂肪与热量的制剂，使服用者每天摄入的能量相同，但消耗大大增加，自然也 能起到瘦身减重的作用，这也是作用于中枢神经系统的药物，潜在危害性很大，如：安非他 明（Amphetamine)抑制食欲，促进消耗脂肪和热量。服用这种药的初期，晚上兴奋，不想睡 觉，吃的东西明显减少，还很有精神，但是随着服药时间延长，会出现情绪不稳定、妄想、产 生幻觉、睡眠出现障碍等精神症状。临床试验显示减肥药诺美婷可增加服用者患心脏病及 中风的风险，该减肥药生产商美国雅培公司已将其撤市；使用减肥药食欲抑制剂盐酸芬氟 拉明有发生心脏瓣膜损害和肺动脉高压的风险，盐酸芬氟拉明（包括原料药）已撤出我国 市场。目前市场上安全性较好的以OTC药品为奥利司他，也属于体内基本不吸收，通过在 肠道抑制脂肪水解酶，而阻碍机体对脂肪的吸收达到减肥目的。但是也因为可能存在不良 反应获得了FDA的修改说明书警示：截至2010年12月31日，国家药品不良反应监测中心 病例报告数据库中有关奥利司他的病例报告120余例，主要不良反应表现为便秘、腹痛、腹 泻、头晕、月经紊乱、皮疹等。2010年9月1日，国家食品药品监督管理局发布《关于修订奥 利司他制剂说明书的通知》（国食药监注[2010] 359号），已要求在国内对奥利司他制剂说 明书内容进行更新，加入相关的警示。
[0005] 阿昔莫司于1985年由意大利FarmitaliaCarolErba公司开发上市，适应症主要 用于治疗高甘油三酯或高胆固醇血症。其通过抑制游离脂肪酸从脂肪组织中的分解，减少 脂肪酸和低密度脂肪蛋白的合成，使血液中甘油三酯和总胆固醇的浓度下降。其具有降脂 作用强，不良反应少，耐受性好，适于长期用药等特点。此外阿昔莫司还可以促进非胰岛素 依赖性糖尿病患者的葡萄糖代谢，与降低血糖有关；还能有效降低冠心病的危险。它在体内 不与血浆蛋白结合，不被代谢，呈原型排出体外，所以不会增加血尿酸和胆石的危险。因此， 阿昔莫司是治疗高脂血症，尤其是伴有糖尿病、痛风、冠心病较为满意的药物。今年研究发 现，阿昔莫司对治疗动脉粥样硬化、消除颈动脉斑块也有一定效果。目前国内外报道有各种 不同的适应症及其应用，但经系统检索国内外专利和文章，该药物在治疗肥胖者和减肥方 面的适应症还未见报道。
【发明内容】
[0006] 为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种吡嗪衍生物在制备用于治 疗肥胖症的药物或者用于减肥的保健食品中的用途，一种治疗肥胖症的药物组合物，以及 一种用于减肥或控制体重增长的保健食品。
[0007] 具体而言，本发明提供：
[0008] (1)-种吡嗪衍生物在制备用于治疗肥胖症的药物或者用于减肥的保健食品中的 用途。
[0009] (2)根据（1)所述的用途，其中，所述的吡嗪衍生物为阿昔莫司或其药学/营养学 上可接受的盐。
[0010] (3) -种用于治疗肥胖症的药物组合物，所述的药物组合物包含吡嗪衍生物。
[0011] (4)根据（3)所述的药物组合物，其中，所述的吡嗪衍生物为阿昔莫司或其药学上 可接受的盐。
[0012] (5)根据（3)所述的药物组合物，其中，在所述的药物组合物中，所述的吡嗪衍生 物使用剂量为10_300mg/次，优选为30-150mg/次；所述的吡嗪衍生物优选为阿昔莫司，其 使用剂量为10_200mg/次，优选为30-150mg/次。
[0013] (6)根据（3)-(5)中任意一项所述的药物组合物，其中，所述的药物组合物为口服 剂型，优选为片剂、胶囊剂或口服液。
[0014] (7) -种用于减肥或控制体重增长的保健食品，所述的保健食品中包含吡嗪衍生 物。
[0015] (8)根据（7)所述的保健食品，其中，所述的吡嗪衍生物为阿昔莫司或其营养学上 可接受的盐。
[0016] (9)根据（7)所述的保健食品，其中，在所述的保健食品中，所述的吡嗪衍生物的 使用剂量为10_300mg/次，优选剂量为30-150mg/次；所述的吡嗪衍生物优选为阿昔莫司， 其使用剂量为10_200mg/次，优选为30-150mg/次。
[0017] (10)根据（7)-(9)中任意一项所述的保健食品，其中，所述的保健食品为片剂、胶 囊剂或口服液。
[0018] 本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
[0019] 本发明研究人员在动物实验中出人意料地发现，将吡嗪衍生物，特别是阿昔莫司， 灌胃给予营养性肥胖模型大鼠，能够有效降低大鼠的Lee's指数，减轻体重，同时对营养性 肥胖模型大鼠腹腔脂肪、血清TC和TG和HDL-Ch也具有明显的调节作用。因此可以得出结 论：口服灌胃给予大鼠吡嗪衍生物，特别是阿昔莫司，具有良好的减肥功能。本发明由此令 人意外的发现了吡嗪衍生物具有减肥功能的新的活性和新的适应症，特别是本发明的阿昔 莫司能对大鼠起到明显的减肥，消脂作用，可以抑制大鼠体重增长，降低大鼠血脂，并且大 鼠精神良好，行为正常。
[0020] 此外，本发明提出了将吡嗪衍生物，特别是阿昔莫司，制备成的药物组合物或保健 食品，并筛选出了其最佳剂量及配比，在药效学试验中显示出优异的效果。本发明通过优化 的吡嗪衍生物给药剂量，可达到既能有效消除脂肪，降低体重的目的，使其减肥功能效果更 佳明显有效，同时具有一定的预防高血脂作用。这是目前现有吡嗪衍生物，尤其是阿昔莫司 未见报道的技术效果。
【具体实施方式】
[0021] 以下通过【具体实施方式】的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限 制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本 发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
[0022] 除非另外说明，本文所述的"批嗪衍生物"是指对吡嗪进行化学修饰所获得的各种 衍生物，这些衍生物与吡嗪具有相同或相似的结构母核；是对吡嗪结构进行化学修饰或直 接合成制备的，对所述母核结构进行简化修饰或进一步增大修饰所得的。其中所述的吡嗪 的化学结构式如下所示：
[0023]
[0024] 除非另外说明，本文所述的"阿昔莫司"的化学名称为5-甲基-4-氧化-2-吡嗪 甲酸，其结构式如下所示：
[0025]
[0026] 除非另外说明，本文所述的"保健食品"也称功能食品，是指具有特定保健功能或 者以补充维生素、矿物质为目的的食品，即适宜于特定人群食用，具有调节机体功能，不以 治疗疾病为目的，并且对人体不产生任何急性、亚急性或者慢性危害的食品。
[0027] 本发明人通过大量的筛选试验，出人意料地发现：吡嗪衍生物，特别是阿昔莫司， 具有减肥功能的新的活性和新的适应症。本发明人在此发现的基础上，进一步通过剂量调 整，使得吡嗪衍生物，特别是阿昔莫司的降低体重的效果更佳，同时具有一定的预防高血脂 作用。
[0028]具体而言，本发明提供了：
[0029](一）吡嗪衍生物的用途
[0030]本发明首先提供了一种吡嗪衍生物在制备用于治疗肥胖症的药物或者用于减肥 的保健食品中的用途。
[0031] 优选地，所述的吡嗪衍生物为阿昔莫司或其药学/营养学上可接受的盐。
[0032] 其中，所述药学/营养学上可接受的盐包括但不限于：其无机酸盐、有机酸盐、无 机碱盐、有机碱盐或复盐等。
[0033] 优选地，所述的吡嗪衍生物可以单独使用，或与其他已知的减肥药物以及保健食 品的配合使用。
[0034]本发明所述的吡嗪衍生物，其单独或与已知其他减肥药物以及保健食品配合使用 的剂量为10_300mg/次，优选剂量为30-150mg/次。优选地，本发明所述的吡嗪衍生物为阿 昔莫司，其剂量为l〇_2〇〇mg/次，优选剂量为30-150mg/次。
[0035] 本发明所述的吡嗪衍生物在单独使用或与其他已知的减肥药物和功能食品的配 合使用时，其给药形式为通过口服给药、透皮给药，其中优先口服给药。
[0036](二）用于治疗肥胖症的药物组合物
[0037] 本发明其次提供了一种用于治疗肥胖症的药物组合物，所述的药物组合物包含吡 嗪衍生物。
[0038] 优选地，所述的吡嗪衍生物为阿昔莫司或其药学上可接受的盐。
[0039] 其中，所述药学上可接受的盐包括但不限于：其无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有 机碱盐或复盐等。
[0040] 所述的药物组合物可以单独使用，或与其他已知的减肥药物以及功能食品的配合 使用。
[0041] 优选地,所述的药物组合物中，所述的吡嗪衍生物的使用剂量为10-300mg/次， 优选剂量为30-150mg/次。优选地，本发明所述的吡嗪衍生物为阿昔莫司，其使用剂量为 10-200mg/次，优选剂量为30-150mg/次。
[0042]所述的药物组合物在单独使用或与其他已知的减肥药物和功能食品的配合使用 时，其给药形式为通过口服给药、透皮给药，其中优先口服给药。
[00