靶向光双重治疗的碳纳米复合物及其制备方法与应用

文档序号:9386592阅读:572来源:国知局
靶向光双重治疗的碳纳米复合物及其制备方法与应用
【专利说明】
【技术领域】
[0001]本发明涉及生物医用材料技术领域,具体是光治疗剂,更具体是靶向光双重治疗的碳纳米复合物及其制备方法与应用。
【【背景技术】】
[0002]光疗是一种利用可见光或近红外光照射的无创治疗技术,具有远程可控、选择性高及全身性毒性低等独特优点,在恶性肿瘤治疗中具有广泛的应用前景。光热治疗和光动力治疗是当前广泛用于肿瘤治疗的两种不同形式的光疗方法。光热疗法是利用光热试剂吸收特定波长的光,通过非辐射衰减将吸收的能量转化为热导致局部环境温度升高而不可逆地损伤病变细胞。光热疗法可以改善光热过程中的热聚集并选择性地对病灶内的细胞进行加热,从而提高光热疗法的精确性及可控性,可更加有效的实现对病变细胞选择性杀伤。光动力疗法是利用光敏材料在特定波长的光照射下受激,进一步将光子的能量传递给水溶液中氧分子产生单线态氧、超氧自由基、过氧化氢,及轻基自由基等活性氧物种(reactiveoxygen species, R0S)。ROS对病变细胞产生氧压,从而杀死肿瘤细胞,具有针对病变部位适用的特异选择性。
[0003]单壁碳纳米角(single-walledcarbon nanohorns, SffCNHs)是一类新的碳基纳米材料,通常是由直径为2?5nm,长30?50nm,一端开口,另一端以角锥形封闭的管组成。除了形貌、尺寸与单壁碳纳米管不同,单壁碳纳米角在制备上不需要采用金属作为催化剂,没有金属残留,故生物毒性低。单壁碳纳米角在近红外区有较强吸收,可以吸收光子并通过非辐射衰减转化成热,形成局部光热效应,杀死病变细胞,是较理想的光热治疗剂。
[0004]二氢卟吩e6类光敏剂是第二代光敏剂,相对于卟啉类光敏剂,它具有很多优点,如化学结构明确,在红光区的最大吸收波长较长且摩尔吸收系数大,肿瘤选择性摄入率高,光敏作用强及在体内清除快等,基本克服了混合卟啉光敏剂存在的缺点,成为当前光动力治疗领域的研究热点。二氢卟吩e6具有大Ji共轭体系,可与具有高度离域的电子共轭体系的单壁碳纳米角通过非共价的JT-JT堆积作用结合,由此通过简单的方法构筑了结合光热和光动力的光双重治疗体系。
[0005]目前有很多基于碳纳米角的光热治疗和光动力治疗结合的光双重治疗的体系,但没有主动靶向性。

【发明内容】

[0006]为了克服现有技术的不足,解决基于碳纳米角的光热治疗和光动力治疗结合的光双重治疗的体系的主动靶向性问题,本发明目的之一是提供一种靶向光双重治疗的碳纳米复合物,其为具有主动靶向性的光热治疗和光动力治疗的结合的光双重治疗碳纳米复合材料。
[0007]本发明的靶向光双重治疗的碳纳米复合物,是由水溶性二氢卟吩e6_透明质酸形成的结合物与单壁碳纳米角或单层无卷曲石墨烯构成的π-π共轭复合物;
[0008]其中,二氢卟吩e6的质量分数为I?35.00%,单壁碳纳米角或单层无卷曲石墨稀的质量分数为30?60%。
[0009]进一步,作为优选,靶向光双重治疗的碳纳米复合物中,二氢卟吩e6的质量分数为5?25.00%,单壁碳纳米角或单层无卷曲石墨稀的质量分数为40?50%。
[0010]更进一步的优选方案是靶向光双重治疗的碳纳米复合物中,二氢卟吩e6质量分数为9.41%,单壁碳纳米角质量分数为49.13%。
[0011]二氢卟吩e6含有大的芳香共轭平面,能以31-31作用牢固吸附在同样具有Ji体系的碳纳米角上,得到碳纳米角/ 二氢卟吩e6_透明质酸复合物体系。在此复合体系中,碳纳米角是二氢卟吩e6_透明质酸的载体,其自身也可作为光热治疗剂参与疾病的治疗,二氢卟吩e6是光动力试剂,而透明质酸既能增加体系的水溶性,也可与细胞表面的CD44受体特异性结合,达到靶向CD44过渡表达的肿瘤细胞的目的,形成有效的多功能治疗体系。这种不同治疗模式相互协同或结合的多功能治疗体系在疾病治疗过程中,特别是癌症治疗中,不仅可以提高治疗效率,而且能够减少不良的全身性毒性及副作用。因此,这样的光热与光动力学结合的具有靶向性的多功能治疗体系将有可能成为一种切实有效的癌症等疾病的治疗方法。
[0012]透明质酸,也称玻尿酸,是一种水溶性阴离子型天然多糖,构成结缔组织的主要细胞外成分,具有生物兼容性及生物可降解性。其可与细胞表面的CD44受体结合,而CD44受体在多种肿瘤细胞表面是过表达的,所以透明质酸可以通过CD44受体靶向肿瘤细胞,达到主动靶向的目的。我们用两端带氨基的PEG把二氢卟吩e6和透明质酸连接,再通过疏水作用和π-π堆积作用附着在单壁碳纳米角上,制备了结合光热、光动力及靶向的SWNHs/Ce6-HA复合物。该复合体系解决了碳纳米角和二氢卟吩e6的水溶性及分散性问题,还达到了靶向和成像的目的,不仅可以提高治疗效率,而且能够减少不良的全身性毒性及副作用。
[0013]本发明的另一个目的是提供一种简便的制备上述靶向光双重治疗的碳纳米复合物的方法。
[0014]该方法包括如下步骤:
[0015](I)将透明质酸溶于pH 7.4的磷酸缓冲液,随后加EDC和NHS进行活化,活化后再加两端带氨基的PEG,搅拌,完成反应后透析,冻干;
[0016](2)将二氢卟吩e6溶于DMS0,加EDC和NHS活化,取步骤(I)的所得物溶于DMF = H2O混合溶剂后加入到活化后的二氢卟吩e6溶液中,搅拌,完成反应后透析,冻干,得到水溶性二氢卟吩e6_透明质酸形成的结合物;
[0017](3)取步骤(2)中所得的结合物溶于水,加入单壁碳纳米角或单层无卷曲石墨烯,超声分散后进行两次离心处理,即得最终产物。
[0018]进一步,在步骤(I)中,所述的活化时间为10?30分钟;所述搅拌的时间为8?16小时;所述透析在透析袋中进行,透析时间为2?4天。
[0019]在步骤⑵中,所述的活化时间为0.5?2小时;所述搅拌的时间为8?16小时;所述透析在透析袋中进行,透析时间为2?4天;所述DMF = H2O混合溶剂的比例为I?10:lv/v0
[0020]在步骤(3)中,所述两次离心处理中,第一次的离心机转速为5000?lOOOOrpm,第二次的离心机转速为10000?20000rpm,每次离心处理时间为20?60分钟。
[0021]本发明还提供一种药物组合物,包含上述所述的靶向光双重治疗的碳纳米复合物和至少一种药学上可接受的载体或溶媒。
[0022]本发明还提供上述靶向光双重治疗的碳纳米复合物或药物组合物在制备抗肿瘤药物方面的应用,所述瘤药包括黑色素瘤、鳞状细胞癌、乳腺癌、人结肠癌和人肺腺癌。
[0023]本发明的优点是:
[0024](I)该复合物的制备方法简便,一步超声法就既解决了单壁碳纳米角的水溶性,又负载上了光动力治疗剂和靶向性试剂,并且使用的是非共价修饰,不破坏SWNH的表面特性。
[0025](2)该复合物具有酶响应性,在透明质酸酶存在下,能释放出二氢卟吩e6。
[0026](3)该复合物同时有光热、光动力和靶向的多重治疗作用,增强对癌细胞的杀伤效率。
【【具体实施方式】】
[0027]以下结合实施例对本发明的原理和特征进行描述,所举实例只用于解释本发明,并非用于限定本发明的范围。
[0028]制备实施例1
[0029]制备碳纳米角/ 二氢卟吩e6_透明质酸复合物
[0030]按如下步骤:
[0031](I) 200mg透明质酸溶于1mL磷酸缓冲液(PBS,pH 7.4),随后加EDC (50.4mg)和NHS (30.4mg)活化。15分钟后,往活化后的反应液里加153 μ L两端带氨基的PEG。搅拌反应12小时(过夜)。将反应液移入透析袋中透析三天,冻干,得到PEG化的透明质酸。
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