放射性药物产品的制作方法
【专利说明】放射性药物产品
[0001] 本申请是以下申请的分案申请：申请日：2007年6月21日；【申请号】 200780023242. 0(PCT/GB2007/002302);发明名称："放射性药物产品"。 发明领域
[0002] 本发明涉及改进的在密闭容器中的放射性药物组合物，其中该容器封闭物具有 ETFE(乙烯-四氟乙烯共聚物）涂层。
[0003] 发曰月背景
[0004] 在密闭容器中提供放射性药物组合物是已知的，该容器安装有药物级封闭物，由 此允许从该容器取出一个或更多个剂量用于病人给药。
[0005] 多种药物级封闭物是市场上可购得的，其以多种材料、形状和尺寸以及包括 一定范围的材料的任选的涂层形式存在[Hencken&Petersen，Pharm. Ind. , 65 (9a)， 966-976 (2003)]。因此，选择具有最佳特性的特定封闭物种类或型式用于给定的产品类型 不是直截了当的。
[0006] US6162648提供了一种用于放射性药物用途的放射性同位素mIn的提纯方法。 US6162648教导了（第2栏）当当封闭物密封的小瓶用于 mIn时，在朝向溶液的表面上涂 覆有PTFE(聚四氟乙烯）的橡胶塞是有益的。所述涂层据说用来防止来自塞子的橡胶杂质 渗漏进入放射性溶液。US6162648的优选塞子由乙烯基丁基橡胶制成并具有涂层，优选为 Teflon?商标的 PTFE。
[0007] W02006/026603公开了用于放射性同位素发生器，特别是用于发射正电子的放射 性同位素 S2Rb的放射性药物发生器的改进容器，其描述了改进的波纹塞密封物，它由抗或 耐福射的材料制成，并且能够经得起压力而不会膨胀。对一定范围内的涂覆或未涂覆塞子 的材料进行了研究以达到适配性，特别是关于对与该发生器工作寿命期间普遍存在的那些 辐射剂量相当的辐射剂量的抗性。三种未涂覆弹性体塞子材料被认为是优选的：4588/40 异戊二稀/氯丁基；6720溴丁基和140/0氯丁基。最优选的塞子材料据说是4588/40异戊 二烯/氯丁基。
[0008] DaikySeiko 关于其Flurotec?涂覆的塞子（D21 配方）（其中 Flurotec ?是 Daikyo 的商标ETFE)的技术信息表列出了层压氟树脂薄膜封闭物的各种优点：
[0009] (i)有效的药物-封闭物相互作用的屏蔽物，防止药品变质并因此提高稳定性、保 持效力和延长储藏期限，在非常低和非常高的PH值下可用于药物包装；
[0010] (ii)除去了橡胶塞的内生颗粒；
[0011] (iii)极好的对药物封闭物吸附性的抗性，因此适合于低剂量和低容量填充药 物；
[0012] (iv)层合的涂层提供了极好的光滑度，消除了在批量生产期间的封闭物粘附或凝 聚问题并且消除了对硅树脂处理封闭物的需要。
[0013] DaikyoSeiko商品目录建议该封闭物可用于冷冻干燥制剂、粉末制剂、液体制剂和 输液制剂。该目录规定该封闭物不应被暴露于直射阳光或强紫外线下，并且是未消毒供给 的（即药物应用时必须在使用前消毒）。技术信息表和商品目录两者对于放射性药物应用 和/或该封闭物是否抗放射性的（即可抵挡放射剂量）都没有记载。
[0014] 本发明
[0015] 本发明提供改进在于密闭容器中的放射性药品容器组合物，其中该容器封闭物具 有ETFE(乙烯-四氟乙烯共聚物）涂层。已经发现从可利用的多种药物级封闭物中所选择 出的用于制备放射性药物的这些封闭物具有特别的优点。
[0016] 放射性药物典型地以非常低（通常为微摩尔、纳摩尔或更低）的化学浓度存在。因 此化学含量甚至比最低的药物配方都低得多。因此，甚至来自该封闭物的低水平渗漏杂质 (例如金属离子或有机物）对于放射化学纯度可具有显著的影响。出现这个可能是由于例 如渗漏的非放射性金属离子从放射性金属络合物中置换出放射性金属并因此增大了游离 放射性金属杂质的含量。然后通过例如经氧化还原反应或经过与其它可利用的配合体的络 合作用，该游离的放射性金属可产生更多的放射性杂质。类似地，由于存在的放射性药物的 化学浓度非常低，涌入顶部空间气体中的微量水平的氧可具有不合比例的巨大影响。本发 明的具有ETFE涂覆封闭物的密封容器已经显示出其特别适用于放射性药品。本发明还显 示本发明的容器对用于制备放射性药品的试剂盒（特别是具有冷冻干燥前体的那些）也是 有益的。
[0017] 本发明的详细说明
[0018] 第一方面，本发明提供了一种显像剂产品，其包括在密封容器内提供的放射性药 物组合物，其中：
[0019] (i)所述放射性药物组合物包括适用于医学成像的被提供在生物相容性载体中的 放射性同位素，所述的药物组合物呈适用于哺乳动物给药的形式；
[0020] (ii)给所述密封容器配置了适合于采用皮下针进行刺穿同时保持密封完整性的 封闭物，并且在所述封闭物与所述容器内容物接触的那些表面上涂覆了含有乙烯-四氟乙 烯共聚物（ETFE)或其改型的涂层。
[0021] 术语"放射性药物"具有其常规含义，即适用于哺乳动物特别是人体给药形式的放 射性药物或混合物。放射性药物被用于诊断成像或放射治疗。本发明放射性药物优选被用 于诊断成像。
[0022] 本发明的密封容器是适用于放射性药物的储藏和运送同时保持无菌完整性的药 物级容器。这样的容器可包含放射性药物组合物的一个或多个病人剂量。优选的多剂量容 器包括含有几个病人剂量的单体积小瓶（例如体积为10-30cm 3)，从而在制剂使用寿命期 间以各种时间间隔可将单个病人剂量由此抽入临床级注射器以便适合临床情形。一种优选 的该容器是药物级小瓶，该小瓶由药物级材料适当地制造，通常由玻璃或塑料，优选玻璃制 成。如本领域已知的，容器的玻璃可任选地被涂层以禁止从玻璃渗漏。该涂层优选为二氧 化娃（Si0 2)。由SchottGlaswerkAG及其它供应商可在市场上购得涂覆有高纯度二氧化娃 的药物级玻璃小瓶。
[0023] 本发明的放射性药物组合物呈适用于给药哺乳动物特别是人的无菌形式。因此该 组合物是在无菌生产条件下制备的以产生所需的无菌产品。也可以在非无菌条件下制备该 放射性药物组合物，随后采用例如Y辐照、高压灭菌、干热或化学处理(例如氧化乙烯）来 进行最后消毒。虽然在常规制药实践中采用高压热灭菌，但是优选采用Y辐照来消毒本发 明的封闭物，这是因为高压灭菌在该封闭物内留下微量残余湿气，而某些放射性药物对于 湿气是敏感的。My〇View?rmTC-替曲膦）是一个重要的例子，其中抑制该封闭物的含湿量 是极其优选的。
[0024]密封容器中放射性药物组合物之上的顶部空间气体适宜地是化学上惰性的气体。 如本领域已知的，术语"化学上惰性的气体"是指将在化学过程中使用以提供"惰性气氛"的 气体。这样的气体不发生容易进行的氧化或还原反应（例如分别为氧和氢），或与有机化合 物（例如氯）的其它化学反应，并因此即使是在与该气体接触的经许多小时或甚至许多星 期的长时间储藏中，也与多种合成化合物相容而没有与该合成化合物反应。合适的该气体 包括氮气或惰性气体例如氦气或氩气。优选该化学上惰性气体是氮气或氩气。在市场上可 购得药物级化学上惰性气体。
[0025]本发明的放射性药物的"适用于医学成像的放射性同位素"可以以各种化学形式 存在。一种可能性是该放射性同位素是溶解于生物相容性载体中的离子形式。它的例子是 如氯化亚铊、柠檬酸镓67Ga或1231_碘化物。作为放射性金属的放射性同位素的形式也 可以以作为配体金属络合物的共价形式存在，如下所述。放射性药物还可包括用放射性同 位素标记的生物靶分子。术语"用...标记"是指官能团包括该放射性同位素或附有该放射 性同位素作为附加物质。当官能团包括该放射性同位素时，这意味着该放射性同位素形成 化学结构一部分，并且是以显著高于所述同位素的天然丰度水平的水平存在的放射性同位 素。该提高的或富集的同位素水平，适宜地是所讨论同位素的天然丰度水平的至少5倍、优 选为至少10倍、最优选为至少20倍、并且理想地是至少50倍，或以其中所讨论同位素的富 集水平为90-100%的水平存在。该官能团的例子包括具有提高的 nC水平的CH3基团，以及 具有提高的1SF水平的氟烷基，所以显像的放射性同位素是在化学结构中同位素标记的 nC 或1SF原子。放射性同位素3H和14C不适合于放射性药物显像。
[0026] 术语"生物靶向部分"是指3-100聚体的肽或肽类似物，其可以是线性肽或环肽或 其组合；单克隆抗体或其片段；或酶作用物或抑制剂；合成的受体结合化合物；寡核苷酸或 寡-DNA或寡-RNA片段。生物靶向部分可以是合成或天然来源的，但是优选合成来源的。优 选的生物靶向部分是3-20聚体的肽，其可以是合成或天然来源，但优选合成来源的。术语 "环肽"是指其中两个端部氨基酸通过共价键结合在一起的5-15个氨基酸的序列，该共价键 可以是肽键或双硫键或合成的非肽键例如硫醚键、磷酸二酯键、二硅氧烷键或氨基甲酸酯 键。
[0027] 术语"氨基酸"是指L或D氨基酸、氨基酸类似物或氨基酸模拟物，其可以是天然 存在的或纯粹是合成来源的，并且可以是光学纯的，即单一的对映体并因此是手性的或对 映体的混合物。优选本发明的氨基酸是旋光纯的。术语"氨基酸模拟物"是指天然存在的 氨基酸合成类似物，其为电子等排物，即被设计成模拟天然化合物的立体化学和电子结构。 该电子等排物是本领域技术人员众所周知的，并且包括（但不限于）酯肽、逆反肽、硫代酰 胺、环烷烃或 1，5_ 双取代的四唑[参见 M.Goodman，Biopolymers，M，137,（1985)]。
[0028]适用于本发明的肽包括：
[0029]-生长激素抑制素、奥曲肽（octreotide)及类似物；
[0030] -结合到ST受体的肽，其中ST是指由E. coli及其它微生物产生的热稳定毒素；
[0031]-层粘蛋白片段例如 HGSR、PDSGR、IKVAV、LRE 和 KCQAGTFALRGDPQG ;
[0032]-靶向白细胞积聚位置的N-甲酰基肽；
[0033]-血小板因子4 (PF4)及其片段；
[0034]-含 RGD 的肽，例如其可革E1 向血管生成[R. Pasqualini et al.，Nat Biotechnol.， 15(6) ：542-6(1997)] ； [E. Ruoslahti, Kidney Int. ,51(5) ： 1413-7(1997)]；
[0035] _ a 2-抗纤维蛋白溶酶、纤连蛋白或酪蛋白、纤维蛋白原或凝血酶致敏蛋白 的肽片段。a 2-抗纤维蛋白溶酶、纤连蛋白、酪蛋白、纤