包含氢化可的松的组合物的制作方法

文档序号:9400161阅读:635来源:国知局
包含氢化可的松的组合物的制作方法
【专利说明】包含氢化可的松的组合物 发明领域
[0001] 本发明涉及包含氢化可的松的药物组合物及其在治疗儿童或老年对象的肾上腺 功能不全中的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 肾上腺衰竭在成人人群中的发生率为约1/10, 000,以及在婴幼儿中的发生率为约 1/16,000。它可能由原发性肾上腺衰竭(例如,爱迪生氏病通常发生在肾上腺自身免疫损 伤之后)或结核病导致;或者由继发性肾上腺衰竭导致,继发性肾上腺衰竭由可能是垂体 瘤或手术引发的垂体衰竭导致。在原发性肾上腺衰竭中,来自垂体的ACTH水平很高,而在 继发性肾上腺衰竭中,ACTH水平不适当地较低。三发性肾上腺衰竭是肾上腺衰竭的另一常 见原因,并且其可以通过类固醇治疗(例如用于化疗、风湿性关节炎和哮喘的类固醇治疗) 导致正常的垂体-肾上腺轴的抑制。肾上腺衰竭导致的另一病况是糖皮质激素可治性醛固 酮增多症(GRA),其由醛固酮的分泌增加引起。因此,肾上腺衰竭是一种相对常见的病况,许 多患者必须接受长期的类固醇替代疗法。
[0004] 显然,儿童、成人和老年人治疗的给药方案将根据例如发育阶段和生理状态的多 种参数而改变。
[0005] 例如,由于多种原因,对患有肾上腺功能不全的儿童的治疗是棘手的,当被施用于 非成人[例如新生儿、婴幼儿、小孩以及青春期前的儿童]时,用于治疗患有肾上腺衰竭的 成人对象的治疗方案并不等价。儿童肾上腺功能不全的治疗有具体问题,并且需要解决婴 幼儿给药的药代动力学和药效问题的药物制剂。肝微粒体酶过程在可能需要一种、两种或 多种药物剂量的可选剂量和施用方案的婴幼儿中未发育完全。在通过肝脏清除的药物中, 从童年到完全成熟的成年的药物清除率逐渐增加,这再一次需要仔细监控剂量和给药方 案。
[0006] 由于使用的氢化可的松制剂不允许氢化可的松(低)剂量灵活改变以再产生生 理水平的皮质醇,因而当前的氢化可的松制剂不能充分替代皮质醇缺乏,特别是在儿童群 体中。例如,在诊断为肾上腺功能不全之后(通常在出生时),英国规定的氢化可的松的 常用剂量为每天7. 5mg,将其分成三个同等剂量(即每天3x2. 5mg)。然而,目前在英国以 及大部分欧洲可获得的最小氢化可的松片剂是l〇mg氢化可的松(在美国为5mg氢化可的 松-Cortef)。通常将这些片剂对半分和/或四等分或者将其压碎并重新包装以提供所 需剂量。由于难于将药片精确地分成多于四份,在可获得l〇mg氢化可的松片剂的情况下, 2. 5mg剂量通常是可得到的最小剂量。在可获得5mg氢化可的松片剂的情况下,1. 25mg剂 量通常是可得到的最小剂量。
[0007] 在英国,儿科医生和患者相信7. 5mg的日剂量对新生儿(0-28天)、婴幼儿(1-24 个月)以及幼儿(2-6岁)而言过高,并且疾病未被充分控制反而被过度治疗。例如用糖皮 质激素(如氢化可的松)过度治疗意为,在儿童发育过程中,其遭受生长缓慢、体重控制不 良以及代谢问题。在儿童时期的早期,该糖皮质激素过度治疗的一个结果是儿童永远达不 到其完全遗传的身高潜能,在青春期(以及进入成年期)遭受低骨密度,并且在成年生活中 有患肥胖和伴随着心血管风险因子增加的代谢特征不良的风险。
[0008] 对于婴幼儿而言,压碎的氢化可的松片剂能够引起剂量不一致,因为药物的溶解 度差需要使用可导致剂量均匀的悬浮递送方法。单独的病例报告已经显示了皮质醇水平 过高或较低的先天性肾上腺增生控制不良,其与口服施用压碎的片剂之后的雄性激素控制 不良有关。此外,婴幼儿和儿童不喜欢氢化可的松的味道,这使得施用困难以及遵从不可 靠。当将调查这些片剂稳定性的生物利用度/药代动力学的研究分开时,已经显示次优的 治疗,这对此实践的功效和伦理道德提出质疑,特别是在所有患者中的最脆弱的患者、新生 儿以及婴幼儿中。
[0009] 在递送按照儿童正常和健康生长所需水平的氢化可的松中,常见的问题是:(a) 当前可获得的片剂制剂不能准确、低剂量的滴定氢化可的松,(b)当压碎此类片剂制剂以促 进悬浮递送时,其剂量均一性变差并且仅有有限的保质期(在4摄氏度时少于1个月),迫 使其需要冷藏并使最终使用更复杂。此外,如果接受药物的对象在摄入时能够尝到活性成 分的味道,他们可能会拒绝遵从规定的剂量方案。由于儿童和老年患者吞咽片剂或胶囊可 能存在问题,因而这在他们中尤其严重。如果全天需要多剂量,这也是一个问题。
[0010] 现在越来越多地认识到,由于剂量滴定的能力有限,所有肾上腺功能不全患者正 在接受过量的糖皮质激素。糖皮质激素过量与肾上腺功能不全患者的死亡率的增加有关。 在成人中,最佳治疗需要每天至少给药三次与体重有关的剂量。总的日剂量在l〇mg和30mg 之间变化,但是由于早上需要较大剂量,而当前的剂型不允许充分滴定,从而使患者在每天 的不同时间有过度治疗或者治疗不足的风险。
[0011] 在我们的PCT申请[W02013/072707]中,我们公开了大量立即释放的氢化可的松 制剂,其是可口的并且可用于肾上腺功能不全的儿童患者的治疗。本公开内容涉及未在 W02013/072707中公开的另一制剂,该制剂具有改善的特性。我们也公开了这样的方案,其 在儿童或老年对象中显示出改善的疾病控制,改善的遵从性以及降低的副作用特征。
[0012] 发明简述
[0013] 根据本发明的方面,提供适合口服施用的药物组合物,其包含:含有有效量的氢化 可的松和粘合剂的微粒载体,以及与所述微粒载体接触的封闭聚合物层,其中所述封闭聚 合物层将微粒载体与掩味聚合物层分离。
[0014] 儿童对象包括新生儿(0-28天)、婴幼儿(1-24个月)、幼儿(2-6岁)以及青春期 前儿童(7-14岁)。老年对象包括那些年龄超过约60岁的老人。
[0015] 在本发明的优选实施方案中,氢化可的松的有效量为每单位剂量约0. 25mgw/ w-30mgw/w氢化可的松。
[0016] 优选地,所述有效量为每单位剂量约0? 25mgw/w、0. 5mgw/w、1.Omgw/w、2.Omgw/ w、5.0mgw/w、10mgw/w、20mgw/w或30mgw/w〇
[0017] 在本发明的优选实施方案中,所述载体包括微晶纤维素颗粒,其中所述颗粒的直 径为 350-500ym。
[0018]优选地,所述颗粒的直径选自:350ym、375ym、400ym、425ym、450ym、475ym 或500ym〇
[0019] 优选地,粘合剂为组合物的0? 60% -0? 70%w/w,优选约0? 67%w/w。
[0020] 在本发明的优选实施方案中,粘合剂为羟丙基甲基纤维素。
[0021] 优选地,封闭层包括羟丙基甲基纤维素。
[0022] 在本发明的优选实施方案中,封闭层为组合物的15% -25%w/w。
[0023]优选地,所述封闭层为组合物的:15%w/w、16%w/w、17%w/w、18%w/w、19%w/ w、20%w/w、21%w/w、22%w/w、23%w/w、24%w/w或 25%w/w。
[0024] 优选地,封闭层为组合物的约20%w/w。
[0025] 在本发明的优选实施方案中,所述封闭层包含约18%w/w的羟丙基甲基纤维素以 及约2%的硬脂酸镁,或者基本由其组成。
[0026] 掩味或增强药物的味道在本领域是已知的,并且其通常包括使用分子/聚合物来 掩盖活性成分的味道,或者通过将药物添加到风味食物或饮品中来掩盖其味道。掩味分子 的实例可选自HandbookofExcipients[2010],其与用于儿童群体相容,并且代表了公知 常识。可选地或此外,掩盖活性成分的味道可包括使用风味饮品或食物,例如,将制剂与糖 风味饮品(例如果汁、风味水或补品)、半固体食物如酱(例如苹果酱)、蔬菜提取物(例如 MamiiteK )、奶制品(例如酸奶、法式奶油、奶油)组合。当施用于新生儿、婴幼儿和幼儿 时,所述组合物通过下述方法施用:打开胶囊,并直接将组合物加至水性或半水性媒介物中 成为悬液。可通过计量量匙(一次性的/可重复使用的),经由预填充的匙、经由注射器、经 由滴管、经由吸管或经由剂量特异的方法来施用所述组合物与媒介物的组合。
[0027] 在本发明的优选实施方案中,掩味聚合物层为
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