包含硫酸沙丁胺醇的组合物的制作方法
【专利说明】包含硫酸沙丁胺醇的组合物
[0001] 本发明涉及包含硫酸沙丁胺醇、抛射剂和表面活性剂的药物组合物。所述组合物 适于使用定量吸入器（MDI)从加压气雾剂容器递送硫酸沙丁胺醇。
[0002] MDI是最重要类型的吸入药物递送系统，并且对于本领域技术人员而言是公知的。 它们被设计为使用其中溶解、悬浮或分散有药物的液化抛射剂，根据需要将单独和精确量 的药物递送至患者的呼吸道。MDI的设计和操作在许多标准教科书和专利文献中都有描述。 它们均包括容纳药物制剂的加压容器、喷嘴和阀门组合件，所述阀门组合件在被启动时能 够通过喷嘴分配受控量的药物。所有这些组件通常位于配备有接口件（mouth piece)的壳 体中。药物制剂包含其中溶解、悬浮或分散有药物的抛射剂，并且可包含其他材料，如极性 赋形剂、表面活性剂和防腐剂。
[0003] 为了使抛射剂在MDI中令人满意地发挥作用，其需要具有众多特性。这些特性包 括适当的沸点和蒸汽压，使得其可以在室温下在封闭的容器中液化，但当启动MDI时可以 产生足够高的压力以以雾化制剂的形式递送药物。另外，抛射剂应具有低的急性和慢性毒 性，并且具有高心脏致敏阈值。在与MDI装置的药物、容器及金属和非金属组件接触时，其 应当具有高度化学稳定性，并且在从MDI装置中的任何弹性材料中提取低分子量物质方面 应当具有低的倾向性。抛射剂还应当能够将药物在均匀溶液、稳定悬浮液或稳定分散体中 维持足够的时间以允许所使用药物的重复递送。当药物悬浮在抛射剂中时，期望液体抛射 剂的密度与固体药物的密度相似，以避免药物颗粒在液体中快速下沉或漂浮。最后，抛射剂 不应对使用的患者表现出显著的可燃性风险。特别地，当在与呼吸道中的空气混合时，其应 当形成不可燃或低可燃性的混合物。
[0004] 二氯二氟甲烷（R-12)具有特性的合适组合，并且是多年来最广泛使用的MDI抛射 剂，常常与三氯氟甲烷（R-11)共混。由于全部和部分的卤代氯氟烃（CFC)(例如，二氟二氯 甲烷和三氟氯甲烷）破坏地球的臭氧保护层受到国际关注，许多国家达成了协议一一蒙特 利尔议定书（Montreal Protocol):规定应严格控制其制造和使用并最终完全淘汰。20世 纪90年代，二氟二氯甲烷和三氟氯甲烷在制冷用途方面被逐步淘汰，但由于蒙特利尔议定 书中的必要用途豁免，仍然在MDI领域少量使用。
[0005] 引入1，1，1，2-四氟乙烷（R-134a)作为R-12的替代制冷剂和MDI抛射剂。在MDI 行业中还引入1，1，1，2,3,3,3_七氟丙烷（R-227ea)作为二氯四氟乙烷（R-114)的替代品 并且有时与R_134a共混用于该应用。
[0006] 虽然R_134a和 R_227ea具有较低的臭氧消耗潜能（ozone depletion potential， 0DP)，但是其具有分别为1430和3220的全球变暖潜能（global warming potential，GWP)， 目前一些监管机构认为太高，尤其是对于在其释放到大气中时的分散使用。
[0007] 最近受到特别关注的一个工业领域是汽车空调行业，其中R_134a的使用因欧洲 含氟气体法规（European F-Gas Regulations)已经在法规监控下。工业上正在开发汽车 空调和其他应用中R_134a的许多可能的替代品，其具有较低的全球变暖潜能（GWP)和较低 的臭氧消耗潜能（0DP))。许多这些替代品包括氢氟丙烯，特别是四氟丙烯，如2, 3, 3, 3-四 氟丙烯（R_1234yf)和 1，3,3,3_ 四氟丙烯（R-1234ze)。
[0008] 尽管提出的R-134a替代品具有较低的GWP，但许多组分（如某些氟丙烯）的毒理 学状态尚不清楚，并且在许多年内也不太可能被接受用于MDI领域，即使它们真的可用。
[0009] R_134a和R_227ea还有其他问题。大多数用于治疗呼吸疾病如哮喘的药物活性物 质倾向于不充分地溶解于R_134a和R_227ea中，并且必须被处理成抛射剂中的悬浮液。药 物悬浮液产生了许多问题，如喷嘴堵塞、聚集和沉降，后面的问题使得在使用前必须彻底摇 晃MDI以确保药物均匀地分布在抛射剂中。此外，如果药物活性物质在抛射剂中重悬后迅 速沉淀（这是常有的情况），则必须在摇晃之后立即将抛射剂/药物组合物从MDI递送，以 确保递送的剂量包含有效浓度的药物活性物质。
[0010] 药物溶解不佳的问题已通过在组合物中包含极性赋形剂解决，所述极性赋形剂或 者帮助溶解药物以形成溶液或者增加悬浮药物颗粒的润湿以产生分散更好且更稳定的悬 浮液。优选的极性赋形剂是乙醇。然而，大量使用乙醇可倾向于导致粗喷雾，其液滴尺寸对 于进入肺的深支气管通道的可接受渗透来说太大。另外，高水平的乙醇对口和喉咙可具有 不可接受的刺激，尤其是对于年纪较小的使用者来说。显然，减少产生可接受制剂所需的乙 醇量将是有利的。如果能够完全避免乙醇的使用将更好。
[0011] 在包含不溶于或仅略溶于抛射剂的药物的一些制剂中还已包含表面活性剂，因为 这些表面活性剂也可以帮助产生更稳定的悬浮液。遗憾的是，许多毒理学可接受的表面活 性剂在R-134a或R-227ea中具有充分的溶解度。因此，将乙醇添加到组合物中，其中其不 仅作为润湿剂还作为表面活性剂的溶剂发挥作用。发现以下抛射剂/表面活性剂组合将是 有利的，其允许足够的表面活性剂溶解于不包含极性赋形剂如乙醇或降低水平的所述赋形 剂的抛射剂中。
[0012] 需要这样的MDI喷雾制剂，其与R-134a和R-227ea相比具有减小的GWP，具有可接 受的可燃性和毒性性能，形成稳定的悬浮液并具有降低的刺激。
[0013] 根据本发明的第一方面，提供了不含极性赋形剂的药物组合物，所述组合物包 含：
[0014] 基本上由1，1-二氟乙烷（R_152a)组成的抛射剂组分；
[0015] 包含除油酸之外的至少一种表面活性剂化合物的表面活性剂组分；以及
[0016] 由硫酸沙丁胺醇组成的药物组分。
[0017] 根据本发明的第二方面，提供了基本上由以下组分组成的药物组合物：
[0018] 基本上由1，1-二氟乙烷（R_152a)组成的抛射剂组分；
[0019] 包含除油酸之外的至少一种表面活性剂化合物的表面活性剂组分；以及
[0020] 由硫酸沙丁胺醇组成的药物组分。
[0021] 本发明第一方面和第二方面的药物组合物适于从加压容器递送，例如使用定量吸 入器（MDI)递送。
[0022] 本发明第一方面和第二方面的药物组合物通常包含0. 01重量％至1. 0重量％的 药物组分、96. 5重量％至99. 94重量％的抛射剂组分和0. 05重量％至2. 5重量％的表面活 性剂组分。优选的组合物包含0. 05重量％至0. 5重量％的药物组分、97. 5重量％至99. 85 重量％的抛射剂组分和〇. 1重量％至2. 0重量％的表面活性剂组分。特别优选的药物组合 物包含0. 02重量％至0. 2重量％的药物组分、98. 8重量％至99. 73重量％的抛射剂组分和 从0. 2重量％至1. 0重量％的表面活性剂组分。所有百分比基于药物组合物的总重量。
[0023] 本发明第一方面和第二方面的药物组合物中的抛射剂组分基本上由1，1_二氟乙 烷（R-152a)组成。因此，我们并未排除抛射剂组合物可包含少量的除R-152a之外的抛射 剂化合物的可能性。例如，抛射剂组合物可额外地包含一种或更多种另外的氢氟烃或烃抛 射剂化合物，例如选自R_227ea、R-134a、二氟甲烷（R-32)、丙烷、丁烷、异丁烷和二甲醚。 如果包含另外的抛射剂化合物，则R_152a将构成抛射剂组分的至少90重量％，例如90重 量％至99重量％。优选地，R-152a将构成抛射剂组分的至少95重量％，例如95重量％至 99重量％，并且更优选至少99重量％。在一个特别优选的实施方案中，抛射剂组分全部是 R-152a，使得本发明的药物组合物包含R-152a作为唯一的抛射剂。
[0024] 在本发明第一方面和第二方面的药物组合物中，表面活性剂组分包含除油酸之外 的至少一种表面活性剂化合物。表面活性剂组分可帮助固体药物颗粒在抛射剂中的分散。 合适的表面活性剂包括油酸乙酯、聚乙烯吡咯烷酮、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇三油 酸酯、豆蔻酸异丙酯、聚乙二醇如PEG300、聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯和单月桂酸酯、 丙氧基化聚乙二醇以及卵磷脂。优选的表面活性剂是聚乙烯吡咯烷酮。
[0025] 优选地，表面活性剂组分基本上由除油酸之外的至少一种表面活性剂化合物组 成，并且更优选地完全由除油酸之外的至少一种表面活性剂化合物组成。因此，在一个优选 实施方案中，本发明第一方面和第二方面的药物组合物不含油酸。
[0026] 通过如本文所使用的术语"由......组成"，旨在排除另外的组分的存在。因此， 本发明的药物组合物中的药物组分完全由硫酸沙丁胺醇组成，使得药物组合物中唯一的药 物是硫酸沙丁胺醇。硫酸沙丁胺醇不溶于或不显著溶解于抛射剂组分，而在抛射剂/表面 活性剂混合物中形成分散体或悬浮液。悬浮的药物颗粒的直径优选为小于1〇〇微米。
[0027] 本发明第一方面的药物组分不含极性赋形剂。极性赋形剂如乙醇常规地用于使用 定量吸入器（MDI)递送的用来治疗呼吸疾病的药物组合物。其也被称为溶剂、助溶剂、载体 溶剂和佐剂。包含其可以用来使表面活性剂或药物在抛射剂中增溶，和/或抑制药物颗粒 在随着药物组合物从存储其的容器通过喷嘴出口而沉积到与其接触的定量吸入器表面上。 所述赋形剂还可在两阶段填充法中用作填充剂，其中药物与合适的极性赋形剂混合。最常 用的极性赋形剂是乙醇。
[0028] 本发明者已发现，对于硫酸沙丁胺醇，使用R_152a作为抛射剂减少了对极性赋形 剂的需要，并且允许制备包含非常少量极性赋形剂或不含极性赋形剂的组合物，其在从药 物递送装置如定量吸入器（MDI)递送时仍然提供良好的性能。
[0029] 本发明第一方面的药物组合物优选地基本上由三种所列组分组成，并且更优选地 完全由三种所列组分组成。通过术语"基本上由......组成"，意指药物组合物的至少95 重量％、更优选至少98重