一种含有匹伐他汀钙的药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种含有匹伐他汀钙的药物组合物及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 匹伐他汀钙，英文名为pitavastatin，化学名称为（+)-双{(3R，5S，6E)-7-[2- 环丙基-4-(4-氟苯基）-3-喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚酸}单钙盐，是日本日产化学工 业株式会社和兴和株式会社共同开发的新型他汀类降血脂药物，于2003年7月在日本首次 获准上市，上市剂型为片剂，国内进口的匹伐他汀钙片商品名为"力清之"，适应症为高胆固 醇血症、家族性高胆固醇血症。匹伐他汀钙属第三代他汀类药物，与其他他汀类药物比较， 具有能有效降低LDL-C、TG水平，药动学指标"优异"，半衰期长，药物相互作用潜力低，安全 性好等特点，被称为"超级他汀"。
[0003] 匹伐他汀钙通过抑制肝脏中的HMG-CoA还原酶，抑制胆固醇的合成来降低血液中 胆固醇的浓度。HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成过程中的限速酶，匹伐他汀钙抑制此酶， 可降低肝细胞内胆固醇含量，刺激肝细胞表面LDL受体表达增加，促进LDL和LDL前体从循 环中清除；此外，通过在肝脏中持续抑制胆固醇的合成，减少VLDL的分泌，可降低血液中甘 油三脂的浓度，同时，增强了对血浆中LDL胆固醇浓度的降低作用。在国外进行的大量临床 研究表明匹伐他汀钙对改善治疗高胆固醇血症患者，包括家族性高脂血症患者、杂合型家 族性尚胆固醇血症患者，及伴有非膜岛素依赖性糖尿病的尚脂血症患者和尚甘油二脂血症 患者的血脂状况是安全有效的，对高龄患者及肝功能障碍的患者也具有同样的作用。长期 使用疗效稳定，没有严重的不良反应及死亡现象的发生。
[0004] 匹伐他汀钙在pH低时是不稳定的，有报道将其制成pH为8或更高的制剂，能够得 到相对稳定的组合物。中国专利96192065. 3将其水溶液或悬浮液的pH值控制为大于7、 小于8,以解决其组合物稳定性差以及外观随时间变化问题。中国专利200510110676采取 干法压片，不加粘合剂，以求得到稳定的组合物。
[0005] 固体分散技术是指通过一定方法使药物以分子、微晶或无定形态高度分散在适宜 的载体材料中的固态分散技术。以亲水性载体制备的固体分散体，可能加难溶性药物的溶 出速度，提高药物的生物利用度；药物在载体材料的包蔽作用下，可避免与空气的直接接 触，从而减缓药物生产、贮藏过程中的氧化和水解作用，还能遮盖药物的刺激性和不良气 味。
[0006] 本发明者对匹伐他汀钙的药物组合物及生产工艺进行了长期的研究，结果通过固 体分散技术形成含有匹伐他汀钙的固体分散体，不但能提高匹伐他汀钙的溶出速度，还能 提尚匹伐他汀钙的稳定性。
【发明内容】
[0007] 本发明需要解决的技术问题是提供一种含有匹伐他汀钙的药物组合物及其制备 方法，该组合物稳定性好，活性组分含量均匀，溶出速度较高。
[0008] -种含有匹伐他汀钙的药物组合物，所述匹伐他汀钙为匹伐他汀钙的固体分散 体，所述药物组合物还含有以下重量百分数的下列物质：填充剂0-90%、崩解剂0-40%、粘合 剂0-20%、润滑剂0-10%。
[0009] 作为优选，所述的填充剂为磷酸钙、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、山梨醇一种 或几种。所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、交联羧甲基纤维素 钠、交联聚维酮一种或几种。所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅一种或几 种。所述的粘合剂为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、水、各种浓度的 乙醇溶液一种或几种。
[0010] 作为优选，以重量百分数计，所述药物组合物由1-100%的匹伐他汀钙的固体分散 体、0-90%的乳糖、0-40%的低取代羟丙基纤维素、0-20%的羟丙甲纤维素和0-10%的硬脂酸 镁组成。
[0011] 如需要，还可以添加其他辅料，如着色剂、甜味剂、矫味剂、稳定剂。
[0012] 匹伐他汀钙组合物可以按照制备口服固体制剂所采用的常规方法制备药物组合 物。
[0013] 制备步骤为： 第一步采用溶剂法、熔融法或溶剂-熔融法制备匹伐他汀钙的固体分散体； 第二步准确称取含有处方量匹伐他汀钙的匹伐他丁钙固体分散体，与处方中其它辅料 按制剂行业常规方法制备药物组合物，如湿法制粒压片、粉末直接压片、制粒后填充胶囊、 粉末直接填冲胶囊。
[0014] 本发明的药物组合物可以配置各种口服固体制剂，例如，该组合物可以制成片剂、 胶囊剂、颗粒剂、丸剂，以及这些制剂的薄膜衣或糖衣制剂。
[0015] 为实现上述目的，本发明人进行了一系列的试验，固体分散体的载体选用水溶性 较好的材料，选择PEG4000、PEG6000、泊洛沙姆188(F68)、PVPk30中一种或几种为固体分散 体的载体，所述载体的重量为匹伐他汀钙重量的5倍，固体分散体的制备方法采用溶剂法、 熔融法、溶剂-熔融法，且溶剂-熔融法更适合本发明。
[0016] 本发明的药物组合物，其中匹伐他丁钙固体分散体采用溶剂法制备，其特征在于 将载体（PVPk30、PEG4000、PEG6000、F68中一种或几种）加到无水乙醇中，搅拌至完全溶解， 加匹伐他汀钙搅拌至充分混匀后，除去乙醇，干燥，研细，过筛，保存。
[0017] 本发明的药物组合物，其中匹伐他丁钙固体分散体采用熔融法制备，其特征在于 将载体（PEG4000、PEG6000、F68中一种或几种）完全熔融，加匹伐他汀钙搅拌至充分混匀 后，低温固化（-20 °C )，干燥，研细，过筛，保存。
[0018] 本发明的药物组合物，其中匹伐他丁钙固体分散体采用溶剂-熔融法制备，其特 征在于将匹伐他汀钙用无水乙醇完全溶解，载体（PEG4000、PEG6000、F68中一种或几种）完 全熔融，加匹伐他汀钙乙醇溶液搅拌至充分混匀后，除去乙醇，低温固化（_20°C)，干燥，研 细，过筛，保存。
[0019] 匹伐他丁钙含量测定： 1、色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(含0. 1%三乙胺）（40 : 60)为流动相；检测波长为244nm。理论板数按匹伐他汀钙峰计算不低于5000。
[0020] 2、测定法：取药物组合物适量，精密称定，研细，加乙腈-水（40 :60)溶解并制成 每1ml约含0. 04mg的溶液，滤过，精密量取续滤液20 μ 1，注入液相色谱仪，记录色谱图；另 取匹伐他汀钙对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
[0021] 匹伐他丁钙有关物质测定： 1、色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(含0. 1%三乙胺）（40 : 60)为流动相；检测波长为244nm。理论板数按匹伐他汀钙峰计算不低于5000。
[0022] 2、测定法：取药物组合物适量，加乙腈-水（40 :60)制成每1ml中含0. 2mg的溶 液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，加乙腈-水（40 :60)制成 每1ml中含1 μ g的溶液作为对照溶液；量取对照溶液20 μ 1，注入液相色谱仪，调节检测灵 敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的15%-20% ;另精密量取供试品溶液20 μ 1，注入 液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3. 5倍。供试品溶液的色谱图中单个杂质 峰面积以自身对照法计算，分别计算最大单个杂质峰面积与总杂峰面积。
[0023] 匹伐他丁钙溶出度测定： 取本发明药物组合物(胶囊一粒或片剂一片)，照溶出度测定法（中国药典2010年版二 部附录X C第二法），以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟 时，取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取匹伐他汀钙对照品适量，用溶出介质 定量稀释制成每1ml中约含1 μ g的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定， 按外标法以峰面积计算每片的溶出量。
[0024] 本发明有益效果是，本发明通过亲水性载体与匹伐他汀钙形成稳定的固体分散 体，改善了匹伐他汀钙的溶出速度，提高了匹伐他汀钙的稳定性，扩大了药用载体适用