组织整合性传感器的制造方法
【专利说明】
[0001] 本申请是2011. 10. 06提交的CN201180057627. 5,题为"组织整合性传感器"的分 案申请。
[0002]巧关申请的香叉引用
[0003]本申请要求2008年10月27日提交的美国临时申请系列号61/108, 763的权益， 在此完整引入W供参考。申请要求2006年10月10日提交的美国临时申请第61/390, 252 号的优先权，该专利申请的全部内容W参考的方式并入本文中。
[0004] 联巧咨巧研究的发巧权的声巧
[0005]无。
技术领域
[0006] 本公开属于生物传感器的领域。
【背景技术】
[0007] 在控制许多病症时需要定期在体内对分析物进行检测。向人体内移植传感器来持 续性且精确地测定生理状态、代谢状态或疲劳状态的变化；体内检测生物威胁试剂或治疗 剂的浓度；W及在症状出现前提供对疾病的早期检测，运些都已成为医学和军事上的长期 目标。必须W最小使用者维护非侵入性地进行W上操作，并且重要的是在实际的使用者环 境中传感器的使用寿命达数月至数年。
[0008] 例如，为了确保糖尿病患者的正确膜岛素给药，必须测定血液中的葡萄糖。此外， 已证实，如果在不预防的情况下，在糖尿病患者长期护理中更好地控制血液葡萄糖水平，可 W延迟视网膜病变、循环问题和其它与糖尿病相关的退行性疾病的发生。因此，需要对糖尿 病患者血糖水平的可靠且精确的自我监测。
[0009]目前，糖尿病患者对血糖的监测是通过使用市售的量热测试条或电化学生物传感 器（例如，酶电极），运两种方法都需要在每次检测时定期使用柳叶针型器械抽出适量血 液。大部分糖尿病患者将会每天两次使用该器械进行血糖测量。然而，美国国家卫生研究 院化S化tionalInstitutesofHealth)最近建议每天应进行至少四次血糖检测，美国糖 尿病协会（AmericanDi油etesAssociation)也支持该建议。从经济费用W及痛苦和身体 方面来看，尤其对于必须定期使用柳叶针从指尖抽血的长期糖尿病患者，提高血糖检测的 频率会显著增加对糖尿病患者的负担。因此，显然对不从患者中抽血的更好的长期葡萄糖 监测系统存在着需要。
[0010] 在过去的数十年里，人们做出了许多尝试来开发提供频繁或连续监测的植入式传 感器。例如，1986年5月6日提交的授予Gou曲等人的美国专利第4,703,756号描述了用 于植入体内W监测葡萄糖和氧水平的传感器模块。然而，由于电气故障、分析物识别元件 (通常是酶）的降解、部件退化W及分层，运些传感器通常在相对较短的时间段后（例如，数 小时至数天）失效。体内传感器的另一主要失效模式并非传感器本身的失效，而是由于传 感器植入而导致传感器周围组织立即发生变化。传感器表面的组织的变化方式是它们不再 代表整体身体状态或疾病状态或感兴趣的分析物。
[0011] 美国专利第7, 228, 159号描述了一种包括多个非生物降解传感颗粒的传感器， 该传感颗粒嵌入可生物降解基质中W便注射到真皮中。然而，当基质降解时，传感颗粒被 巨隧细胞摄取然后从植入部位移除。类似地，美国专利6, 671，527描述了一种注射入表 皮的传感器，随时间的推移该传感器会由于正常的皮肤脱落而被排出。美国专利申请第 2009/0131773号描述了一种糖类（例如薦糖）传感器，该传感器是由合适的竞争性结合试 验的至少两种变体构成。
[0012] 化elsen等人（2009)J.Di油etesScienceandTechnology(糖尿病科学和技 术）3(1) :98-109,Billingsl巧等人（2010)Anal.Chem. 82(9) :3707-3713,W及McSiane等 人（2000)IE邸ElngineeringinMedicineandBiologyMagazine(IE邸医学和生物工程 杂志）19:36-45中描述了分析物传感器微球体或纳米球的植入。运些单独的传感颗粒如果 太小则会被巨隧细胞摄取，并且可W经过组织而迁移，运些问题会W不受控方式产生不正 确的说明和不希望出现的巧光信号分散。如果传感颗粒太大W至不能被巨隧细胞摄取，那 么它们经历典型的异物响应（FBR)，运限制了毛细血管向植入物的接近。随着传感器被无 血管组织包埋，它们失去准确传感血液来源分析物的能力并且变得被吞隧细胞吞入（小颗 粒）时它们无法接触组织间液，而组织间液是传感部件（例如葡萄糖）的必需隔室。因此， 现有传感技术通常仅在体内短时间后失效（例如，市售传感器为2-7天）。
[0013]因此，明确需要组织整合性传感技术，该技术通过保持接触组织间液（非内部细 胞环境）和保持紧密邻近血管系统W至传感器周围的组织间液恒定快速地平衡于附近毛 细血管，最终提供长期（例如，数周、数月或数年）并精确的读数。
【发明内容】
[0014] 本文公开了组织整合性传感器、包括运些传感器的系统、W及利用运些传感器和 系统来测量各种分析物的方法。
[0015] 目前，由于逐渐下降的毛细血管密度和/或异物响应，监测身体化学的持久性分 析物传感器（微量透析、电化学、皮肤纹身传感器（skintattoosensors)等）不能提供准 确、长期的数据。将毛细管整合并贯穿传感器（传感介质）是对现有技术的主要改进。毛 细管增强提高精确度并且减小滞后时间。
[0016] 在一方面，本方面提供了一种用于检测分析物的组织整合性传感器，该传感器包 括组织整合性支架W及一个或多个传感部分，其中该传感部分在分析物存在时产生可检测 信号；并且其中传感器当被置入（例如，植入）受试者的组织中时还提供对分析物的检测。 本文中所述的组织整合性传感器可提供对分析物的长期检测。在某些实施方式中，组织整 合性支架是由一种或多种传感器部分（例如，形成支架的聚合传感器部分）组成。该组织 整合性传感器可包括一种或多种聚合物，例如一种或多种水凝胶。该传感器部分可嵌入并 且/或者附接到支架外部或者可形成支架本身。在某些实施方式中，支架是多孔的并且其 中至少两个孔相互连接。在某些实施方式中，传感器部分包括微球体或纳米球体。本文中 所述的任何传感器可包含单层或多层（具有在单层或多层中传感器部分）和/或一种或多 种纤维。本文中所述的任何传感器还可包括其它部件，例如在传感器外部的涂层和/或一 个或多个其它参考（校准）部分，例如用于校准从传感部分检测到的信号。
[0017] 在另一方面，本发明提供了一种用于检测分析物的系统，该系统包括一个或多个 本文所述的组织整合性传感器；W及产生信号（例如，导致传感部分发光的光）并和/或者 测量由传感部分所产生信号的读写器。在某些实施方式中，该系统还包括下列的一种或多 种：检测器、信号接收器、信号传输器、信号处理器部件、能量储存部件、数据储存部件、数据 传输器、数据显示装置、数据处理部件及其组合。
[0018] 在另一方面，本发明提供用于制备和使用本文中所述传感器和系统的方法。在某 些实施方式中，本发明提供一种用于检测在受试者组织中的分析物的方法，该方法包括将 一个或多个本文所述的传感器整合到组织中并且检测该分析物的存在。
【附图说明】
[0019] 图1示出了本文中所述示例性组织整合性植入物的截面，图中示出了孔和固体支 架部分。
[0020] 图2A至图沈的组图示出了本文中所述示例性组织整合性植入物在植入组织后的 截面，并且显出植入受试者后组织在孔中长入。图2A是图1中所示装置的部分（方框区 域）的截面示意图。图2B和图2C是组织照片的复制图，并且显出了在植入本文中所述传 感器后1周（图2B)或1周W上（图2C)后包含植入传感器的组织截面。图2D和图沈是 免疫组织化学照片（CD31染色毛细管）的副本，并且显出了植入传感器后1周（图2D)或 1个月（图沈）后包含植入传感器的组织截面。
[0021] 图3示出了本文中所述示例性组织整合性植入物（也称为传感介质）的截面（图 1方框区域），其中传感部分嵌入（物理包封或化学结合）支架部分。
[0022] 图4示出了本文中所述示例性组织整合性植入物部分的截面（图1方框区域），其 中传感部分附接到固体支架部分的表面。
[0023]图5示出了图4中所示示例性组织整合性植入物部分的截面（图1的方框区域）， 该植入物还包含在传感部分上或上方的外涂层。
[0024]图6示出了本文中所述示例性组织整合性植入物部分的截面（图1的方框区域）， 其中固体支架部分由W结合在一起的颗粒形式的发送部分所制成。
[0025] 图7示出了本文中所述示例性组织整合性植入物部分的截面（图1的方框区域）， 其中固体支架部分是由聚合物制成，该聚合物是由传感物质所构成。
[0026] 图8示出了如图3所示的示例性组织整合性植入物部分的截面，该植入物还包括 嵌入支架的额外部分（例如，用于校准的参照颗粒）。
[0027] 图9A至图9F的组图是本文中所述示例性传感器的概图和截面图。图9A示出了 示例性单层（例如，单层纤维）圆柱形传感介质（传感部分嵌入支架的组织整合性传感器 实施方式），图9B示出了传感部分被埋在在表面中的实施方式。图9C示出了包含在传感器 表面或嵌入传感器的传感介质的实施方式的概图。图9D示出了本文中所述示例性传感器 的截面。图9E和9F是本文中所述示例性传感器的概图，该传感器包含含有传感部分的一 种或多种纤维。
[002引图10A和图B是本文所述示例性多层圆柱形传感介质（组织整合性传感器）的概 图。图10A示出了具有两层的实施方式，其中传感部分被埋入内层中。图10B示出；了具有 中空孔和外层的实施方式，该外层含有埋入其中的传感部分。
[0029] 图11示出了图9A中的示例性传感介质的截面。
[0030] 图12示出了图9B中的示例性传感介质的截面。
[0031] 图13是图12中的示例性传感介质的截面，该传感介质还包含在支架表面上的传 感部分外部的涂层。
[0032] 图14示出了本文中所述示例性传感植入物的全部（例如圆柱形）或部分（例如 单个纤维）的截面，其中支架是由聚合物制成，该聚合物自身是由传感部分构成。
[0033] 图15示出了包含多层的示例性传感植入物的整体（例如圆柱形）或部分（例如 单个纤维）的截面，其中传感介质被埋入内层中。
[0034] 图16示出了包含多层的示例性传感植入物的整体（例如圆柱形）或部分（例如 单个纤维）的截面，其中传感介质被埋入外层中。
[0035] 图17是示例性中空圆柱形传感器（或其单个纤维）的截面，其中传感介质被埋入 在中空孔周围的状中。
[0036] 图18示出了在植入受试者象皮肤后本文中所述传感介质植入物的截面示意图。
[0037] 图19A至图C组图是包含组织整合性、血管生成性传感器和读写器的示例性系统 的不意图。
[0038] 图20A至图20B组图显示对象（小鼠）照片