微器件的制备方法
【专利说明】微器件的制备方法
[0001]与该申请相关的交叉文献:无
[0002]联邦政府资助的研究:否。
【背景技术】
[0003]尽管过去几十年现代生物科学与药物领域取得了一定进展，但是在很大程度上，基本方法、途径和仪器设备仍然基本没有太大变化。这导致在重大疾病的早期检测(即癌症)，有效的靶向给药以及有效的疾病治疗等关键领域缺乏重大突破。例如，对于癌症、心脏病和糖尿病来说，可选择的治疗方案仍然是有限的。
[0004]例如，已开发的各种成像技术，如核磁共振(NMR)和电脑断层扫描(CT)，通过高分辨率以更好地诊断疾病。最近，在癌症检测领域出现了一种新的检测手段，涉及一种具有组织特异性基因表达的免疫方法，用以识别靶向进程，这一手段得益于微机电系统(MEMS)技术。见 K.Patel, et al., nature reviews, Vol.8, pp329 (2008) 0 然而，这些技术仍然过于宏观，缺乏对许多重大疾病，如癌症早期检测的高灵敏度和高效性。这些技术充其量应用于人体的某一种疾病或某一具体部位，并且仅限于疾病的中晚期。虽然上文提到的利用免疫方法和组织特异性基因表达识别靶向过程的方法正在试图改进测试样品尺度、速度和灵敏度，但是在临床上它们都不能对某种确定疾病进行高灵敏度、高特异性的早期检测。这些技术大多需要使用复杂的样品富集系统、化学标志物系统以及校准和数据处理系统。
[0005]在重大疾病，如癌症疾病治疗领域，目前许多治疗技术往往缺乏有效性、选择性和特异性。与此同时，许多治疗方法会导致副作用。具体来说，治疗癌症最常见的方法包括放疗、化疗、手术和上述技术的组合，而对于某些类型的中晚期癌症，这些技术没有疗效、有重大副作用、并且对癌变区域和细胞缺乏特异性。此外，癌症治疗往往非常昂贵。某些情况下，起初，治疗是有效果的，但是癌细胞常常会产生抗药性(尤其是对铂基抗癌药物)，和/或扩散(转移)到其它位置如肝和肺。最近的实验中，血管生成抑制剂治疗，热疗，生物治疗和靶向治疗(详见 B.Zahorowska et al., J.Cancer Res Clin Oncol, published online (June17，2009)，作为靶向治疗的参考)利用纳米粒子传输药物，利用分子调控、靶向所需药物和物质的方法为癌症的治疗带来了希望。然而，迄今为止，上面提的这些方法没有一种进行了大样本的临床试验。这些方法常常带来各种额外的副作用，如造成免疫系统损害。
[0006]对重大疾病，如癌症治疗的主要挑战之一是，药物往往不能有效地传递到其预定的目标和/或被目标癌细胞充分吸收。即便药物已达到其预定目标，并证明对那些病变器官、组织和细胞是有效的，但是多数药物缺乏治疗的选择性，会对正常的器官，组织，细胞造成损害由此产生不良副作用。近年来，人们提出利用大小不等的纳米粒子(从100纳米到几微米)进行药物传输，并对给药效果进行了评估。(详见S.D.Smedt，J.Am.Chem.Soc.130，pp.14480-14482(2008);《生物材料》A.L.Z.Lee 等人的文章30, pp.919-927 (2009) ;Τ.Desai, Nano Lett.9, pp.716-720 (2009) ；R.0.Esenaliev,美国专利号6，165，440 ；P.S.Kumar等人的美国专利号7，182，894 ；C.J.0’ Conner,等人的美国专利申请号20020068187 ；S.A.Herweck等人的美国专利申请号20040236278 ；H.Hirata,等人的美国专利申请号20070243401 ；G.S.Yi等人的美国专利申请号2009008146)。
[0007]大多数上文提到的利用纳米粒子的方法具有如下局限性:第一、药物到达靶位的路径和方式不可控，第二、缺乏到达预定靶位(如癌细胞)的选择性和特异性，第三、在到达靶位的过程中缺乏对环境的抗干扰能力，第四、在微观层面缺乏可控的释放机制(例如，只对特定的细胞给药，而不是其周边区域)，第五、纳米粒子使用之后缺乏生物降解能力。很少有人考虑到对治疗部位具有选择性的方法。A.Chauhan等人公开了一种带有隐形镜头的给药系统，利用这个系统将药物封装在纳米粒子中。(见美国专利申请号20040096477)。J.S.Minor,等人(见美国专利申请号20060040390)提出利用生物“关键”分子来识别靶位。A.Manganaro,等人提出一种方法，(见美国专利申请号20080279764)利用纳米载体表面的抗坏血酸与细胞产生的超级氧化物作用，以增强载体中抗癌药物与癌细胞的反应。虽然上面提到的技术试图进行靶向治疗，但是适用性相对狭窄，缺乏靶向大范围的细胞、组织、器官和疾病的能力。而且，上文提到的纳米粒子表面的“关键”分子和抗坏血酸很可能会随着生物体环境的变化而变化，这就很难以原来的形式到达靶位。
[0008]以上列举的方法与传统方法相比存在一些潜在的优点，但是他们还没有从根本上解决给药的可控性，选择性和特异性问题。例如，表面带有特定药物的纳米粒子在到达革巴位的过程中没有阻止药物和周围生化系统的相互作用，同时，在体内纳米粒子本身缺乏选择性输运到病变器官、组织和区域的能力。
[0009]近年来，像MEMS这种类型的微芯片已被用于一些生物医疗相关领域。然而，这些应用中大多数涉及结构简单、功能有限的微芯片，仅局限于生物医学领域。这些应用主要限于成像(例如，Durack，美国专利号7，590，221)、遥感(例如，Liu等人的美国专利号7，661，319)以及基因组关联分析和映射(例如，Harris等人的美国专利号7，635，562)。本发明中公开的使用微电子加工工艺制造用于生物医疗领域的新型器件的制造工艺，在独特的工艺流程、利用最先进的微电子加工技术、高集成度、制备具有良好功能性和灵活性的器件的能力等方面，与上述现有技术明显不同。
[0010]为了克服上述长期悬而未决的问题，本发明公开了一种新型的制备方法，即利用当前的纳米技术制备一系列功能强大的微器件，这些微器件在微观水平功能独特、灵活性高、成本低、性能好，可应用于生物科学及医疗领域。应用本发明的纳米技术制备的微器件在许多领域相对于现有的传统方法有显著改善。这些改善包括但不仅限于，降低总体成本、疾病早期检测、靶向给药、靶向治疗疾病和降低治疗过程中的侵袭性。与现有的、传统的方法相比，本发明的方法更微观、更灵敏、更精确、更准确、更灵活、更有效。这个新颖的方法和现有方法相比能够达到更好的治疗效果。
[0011]在过去的几十年，微电子工艺虽然已被用于制造集成电路(“1C”)器件，如微处理器、数字信号处理器(DSP)和存储器芯片，但还没有应用到生物科学和医学的大部分领域。虽然有一些微芯片已经应用于实验室诊断检测，例如，基因/DNA图谱和疾病潜在性测试，但是在体外疾病检测、药物输送、疾病治疗等有意义的领域，微电子工艺的应用目前尚未实现甚至还不存在。
【发明内容】
[0012]本发明公开了一种制备应用于生物与医疗领域的新型微器件的新方法。这种新方法采用微电子工艺技术以及新型工艺流程制备微器件，这些微器件性能好、灵活性强、能够在微观层面进行疾病检测和治疗。在现有医疗模式下，这种器件相比于传统方法成本较低。
[0013]上文提到的微器件包括但不仅限于美国专利申请号12，416，280和12,498,698中公开的用于药物传输和疾病治疗的微容器和微注射器。相关的微电子工艺技术的概念见Stanley Wolf的著作“硅超大规模集成电路工艺时代”第I卷(Lattice出版社，2000)。微电子加工工艺包括但不仅限于，薄膜淀积、光刻、刻蚀(湿法和干法)、清洗、湿法处理、扩散、离子注入和化学机械抛光(CMP)。这些工艺过程利用多种新型方法