一种含福莫特罗或其富马酸盐的透皮贴剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药技术领域，设及一种P2受体激动剂福莫特罗的经皮给药系统，具 体是指一种含福莫特罗或其富马酸盐的透皮贴剂，可用于哮喘等类疾病的治疗。
【背景技术】
[000引哮喘是（支气管哮喘）由多种细胞（嗜酸性粒细胞、T淋己细胞、中性粒细胞、气 道上皮细胞等）和细胞组分参与的一种常见病、多发的气道慢性呼吸道疾病，并引起反复 发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）凌晨发作。哮喘是影响人们身屯、 健康的重要疾病。治疗不及时、不规范，哮喘可能致命。治疗哮喘的方针是使用长效控制药 物从而保持对持续性哮喘的控制，W及快速缓解药物W处理症状和病情恶化。当前的哮喘 药物治疗剂型主要是粉吸入剂与片剂。
[0003] 福莫特罗是一种长效的选择性肾上腺素P2受体完全激动药，它可刺激0 2受体 使支气管平滑肌舒张同时促进支气管纤毛运动最终达到止喘效果。具有强效的支气管扩张 作用。与其他选择性肾上腺素@2受体激动药相比，应用少量的福莫特罗就可W达到相同 的治疗效果。对哮喘引起的喘息和胸闷具有良好的预防和治疗作用，且副作用较低。口服 80yg本品，地后，扩张作用最强，其效应与口服4mg沙下胺醇相当，但作用更持久。除此之 夕F，福莫特罗还有明显的消炎作用。
[0004] 目前该药的使用剂型有粉吸入剂和片剂，粉吸入剂需要特定的装置且老人和儿童 使用有一定的难度，片剂需要一天多次服用，患者顺应性差，药物服用后会受到胃肠道影 响，药物在吸收后易于通过肝脏代谢作用在肝脏中分解，服药后暂时过高的血药浓度会引 起较强的副作用。因此有必要开发一种新型的福莫特罗或其富马酸盐的贴剂，运种福莫特 罗或其富马酸盐的贴剂与粉吸入剂、片剂相比，可W避免过高的血药浓度，维持更长时间的 有效血药浓度。用于预防夜间哮喘，治疗慢性持续性哮喘，提升哮喘患者的生活质量。
[0005] 经皮给药可W有效地控制药物透过皮肤进入体循环，避免肝脏的首过效应并维 持较长时间的有效血药浓度，因此对于那些长期慢性、持续性疾病是比较好地给药方式。 很好的解决了口服生物利用度低、半衰期短和肠胃刺激性大的药物的利用问题。专利 200410015623. 2公开了一种使用热烙型压敏胶制备妥洛特罗治疗贴剂用于防止哮喘，其技 术最大特色是工艺简单、不含有机溶剂，低公害、涂布速度快，自动化程度高、制品成本低。 专利96198929. 7则公开了一种微晶型妥洛特罗贴剂，具有更好的持续经皮给药能力，该制 备工艺复杂，质量相对难于控制。
[0006] 专利03810779. 1叙述了一种性能较优的治疗哮喘的包含支气管扩张剂的贴剂， 该专利通过向压敏胶基质中加入20%wt的阳离子聚合物添加剂，提高贴剂中包括福莫特 罗在内的多种支气管扩张药物的皮肤渗透性能，并通过加入增溶剂提高药物对复配的粘合 剂的溶解性和药物经皮渗透性。为了保证贴片的粘附性能，贴片中压敏胶含量不低于40% wt，同时阳离子聚合物作为添加剂W20%wt为限，因此该基质对福莫特罗的稳定性和经皮 渗透性提高的能力受到一定限制。
[0007]EUDRAG口ElOO和EUDRAG口EPO是含有胺基的丙締酸树脂，采用运些树脂和下 二酸制备缓释包衣材料在罗姆公司产品说明书中有介绍，其主要原理在于：上述材料是水 不溶性成膜材料，在水中可溶胀，胺基含量决定包衣在水中的溶胀性和渗透性，通过调节 不同材料的比例，控制包衣制剂的释药速率。专利03134651.0利用运一技术特点，采用 EUDRAG口E100为基质，班巧酸等为交联剂，癸二酸二下醋为增塑剂，制备的氯雷他定透皮 贴剂，可提高氯雷他定的经皮渗透能力。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是提供一种P2受体激动剂福莫特罗的经皮给药系统，具体为用于 治疗哮喘的含福莫特罗或其富马酸盐的透皮贴剂。
[0009] 本发明所要解决的技术问题是在保证压敏胶良好粘附性的同时，提高福莫特罗在 压敏胶中的载药量、稳定性和经皮渗透速率。筛选和优化适合于福莫特罗经皮给药的压敏 胶基质，提供一种可维持较长时间治疗哮喘的福莫特罗透皮贴剂。由于基质具有可W长时 间持续给药的特点，因此可有效地预防夜间哮喘和维持治疗长期性哮喘。
[0010] 本发明提供的含福莫特罗或其富马酸盐透皮贴剂，包括被衬层、载药压敏胶层和 防粘层；所述载药压敏胶层由压敏胶和福莫特罗或其富马酸盐组成，其中，福莫特罗或其富 马酸盐的含量为压敏胶重量的1%~10%，所述压敏胶骨架为含有胺基的丙締酸醋类压敏 胶。
[0011] 本发明所述的采用复配制备的丙締酸醋类压敏胶，W粘附性为指标通过正交试验 确定载药压敏胶层中丙締酸树脂、二元有机酸和增塑剂之间重量比为：55~65 :6~12 : 30~35,其中优选60 :10 :30。采用上述技术方案制备的丙締酸醋类压敏胶具有较好的粘 附性和稳定性。
[0012] 本发明采用复配技术制备的福莫特罗或其富马酸盐的贴剂中所述的交联剂为下 二酸、戊二酸、己二酸、壬二酸中的一种或其组合；增塑剂为癸二酸二乙醋、癸二酸二下醋、 巧樣酸=乙醋、巧樣酸=下醋中的一种或其组合。
[0013] 本发明的含胺基的丙締酸醋类单体与其它丙締酸醋类单体包括甲基丙締酸甲醋、 丙締酸甲醋、丙締酸乙醋、甲基丙締酸二甲氨基乙醋、甲基丙締酸下醋、醋酸乙締醋和甲基 丙締酸二甲胺基乙醋等单体制备含胺基丙締酸醋类压敏胶共聚物，含胺基的丙締酸醋类单 体与其它丙締酸醋类单体之和的摩尔比为1:5~20,其分子量在100000~600000之间，所 制备的含胺基丙締酸醋类压敏胶对福莫特罗具有良好的稳定性和经皮渗透性。
[0014] 所述的福莫特罗或其富马酸盐的贴剂中，另外加入多元醇/或长链脂肪醇，可W 提高福莫特罗的稳定性和溶解性，其加入量在载药压敏胶层中的含量按重量百分数计算为 5%~10%。所述多元醇/或长链脂肪醇为丙二醇、月桂醇、正辛醇、硬脂醇中的一种或其组 厶1=1 〇
[0015] 为了提高福莫特罗或其富马酸盐的经皮渗透速率，在压敏胶中可添加经皮渗透促 进剂，经皮渗透促进剂选择为W下几种之一或组合：高级脂肪酸及高级脂肪酸醋、表面活性 剂类、祗締类、胺类化合物，经皮渗透促进剂的加入量在载药压敏胶层中的含量为压敏胶总 重量的5%~25%。
[0016]本发明提供的福莫特罗或其富马酸盐透皮贴剂的载药压敏胶层的厚度为 50ym~500ym，面积为 10 ~100cm2。
[0017]本发明提供的福莫特罗或其富马酸盐透皮贴剂可用于临床支气管哮喘、急慢性支 气管炎、肺气肿、秒肺、尘肺等呼吸道阻塞性疾病的治疗。由本发明制备的福莫特罗或其富 马酸盐透皮贴剂1~5天给药一次。
[0018]本发明福莫特罗或其富马酸盐的贴剂中的压敏胶层是很好的药物载体，较高含量 的福莫特罗或其富马酸盐在压敏胶中的溶解形式存在并保持较高的热力学活性，该压敏胶 在室溫下能够保持福莫特罗或其富马酸盐的化学稳定性和贴剂的物理稳定性。
[0019]本发明中通过含胺基基团的丙締酸树脂、二元有机酸和增塑剂制备含有季锭盐基 团的丙締酸醋类压敏胶的复配方法为：取尤特奇E100/EP0与下二酸，力日入乙醇中，揽拌并 放置过夜，使其基质EP0充分膨胀，尤特奇E100/EP0与下二酸充分混合，加入增塑剂巧樣酸 醋，充分揽拌均匀，制备贴片时取上述复配基质与福莫特罗混合揽拌溶解，静置脱气，涂布， 干燥除去乙醇，覆膜冲压成型，袋装保存。
[0020] 本发明W通常采用的体外透过速率对贴片组方进行优化，提高药物