蒽贝素或蒽贝素类化合物的一种新用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药领域，具体设及一种蔥贝素或蔥贝素类化合物的新用途。
【背景技术】
[0002] 梭菌属细菌毒素包括肉毒神经毒素和破伤风毒素。破伤风毒素由梭状芽抱杆菌属 破伤风梭状杆菌在厌氧环境中产生，在临床上可引起破伤风。肉毒神经毒素（Clostridium Botulinum化urotoxins，简称肉毒毒素）是一组已知毒力最强的蛋白质（包括A-G型），主 要是由梭状芽抱杆菌属肉毒杆菌在厌氧环境中产生，其静脉注射半数致死量约为Ing/kg， 吸入半数致死剂量约为化g/kg。常见肉毒毒素中毒主要是由于食用污染的食物、伤口感染 产生毒素进入体内及婴儿肠道中的毒素前体通过消化产生活性毒素而发生。此外，A型肉 毒毒素已经广泛用于胆碱能神经和肌肉功能障碍的临床治疗，W及应用于美容去皱，治疗 使用中有可能因用药过量、误用滥用和（或）不良反应而出现全身肉毒中毒症状。肉毒中 毒潜伏期较短，病程发展快，病情较严重，病死率高。其中引起人类中毒的主要是A、B、E、F 型，而A型对人的神经毒性最强。目前用于肉毒中毒和破伤风预防和治疗的药物是（型） 特异性抗毒素马血清，能对80%W上的中毒病人有效，但此类药物存在明显的副作用，临床 报道约9%病例出现血清病和过敏性反应度lackRE，etal.AmJMed, 1980, 69:567-570)， 严重限制了马血清抗毒素的应用，迫切需要寻找更加安全、有效的新型药物。
[0003] 破伤风和肉毒中毒具有相似的致病过程，是由毒素的重链C端与神经细胞膜上的 神经节巧脂结合，酸性环境使得其结构重排，并促使重链N端进入膜内，同时轻链去折叠， 二硫键被还原后作为锋离子金属酶转入细胞，催化裂解一类胞内底物蛋白（A、E型肉毒神 经毒素作用于突触小体相关蛋白SNAP-25,B、D、F、G型肉毒神经毒素及破伤风毒素作用于 突触小泡相关膜蛋白VAMP)，从而影响乙酷胆碱的转移，干预神经冲动的传导，而引起运动 神经麻搏或兴奋。如果对结合、转入和催化3个环节进行一个或几个环节的抑制或阻遏，可 有效抑制毒素的神经毒性。而W具有酶活性的毒素轻链为祀点设计和发展催化类抑制剂成 为近些年的研究热点。HarryB等体外高通量筛选植物、海洋组织、真菌天然提取物对梭菌 属毒素产生抑制的物质，发现了 30种非亚型抑制剂，其中5种提取物可同时抑制B型、E型 肉毒毒素。SmithLA等在2009年发现了哇嘟醇衍生物CB7969312是一种潜在抑制剂，通 过结合到A型肉毒毒素轻链活性位点的大疏水区口袋的化催化区域，有效地中和A型肉毒 毒素对N2a细胞的毒性（Roxas-Duncan,V,etal.AgentsQiemother. 2009, 53:3478-3486 ; Pang,Y. -P.etal.PLosOne2009, 4,e7730.)。Janda邸等在 2010 年发现lomofungin能 抑制A型肉毒毒素轻链化i值6. 7 + 0. 7uM)，显示出典型的非竞争性动力学巧ubanks，L. M.，etal.ACSMed.Chem.Lett. 2010, 1:268-272.)。运些报道的天然产物或化合物对毒素 轻链具有体外抑制作用，有些天然产物或化合物在整体毒素和动物模型水平也具有抑毒效 应，但活性仍有提升空间。另外，目前报道的大多数化合物具有毒素型特异抑制活性，而交 叉抑制作用还有待提高。因此有必要研究发展新的天然产物或活性化合物，可W对梭菌属 神经毒素（多型肉毒毒素和破伤风毒素）具有更广范围的体外抑制和括抗作用，而且可W 在整体动物水平体现出较高抗毒活性，从中研发新的治疗药物。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种蔥贝素或蔥贝素类化合物的用途。
[0005] 本发明所提供的用途是蔥贝素或蔥贝素类化合物在制备预防和/或治疗梭菌属 细菌毒素中毒的药物中的应用。
[0006] 上述应用中，所述蔥贝素的结构式如式4所示：
[0007]
[0008] 所述蔥贝素类化合物选自式1所示化合物、式1所示化合物的相应盐、式1所示化 合物的溶剂合物、式2所示化合物、式2所示化合物的相应盐、式2所示化合物的溶剂合物、 式3所示化合物、式3所示化合物的相应盐、式3所示化合物的溶剂合物、式5所示化合物、 式5所示化合物的相应盐、式5所示化合物的溶剂合物、式4所示化合物的相应盐、式4所 示化合物的溶剂合物、式4所示化合物的复合物、式4所示化合物的多聚物或式4所示化合 物的高聚物。
[0009]
[0010] 所示式1中，R选自-H(命名为式1-1)、-邸2邸2邸2邸2邸2邸3(命名为式1-。、
(命名为式 1-5)、
（命名为式1-7)中的任 一种。
[00川 所示式2中，Ri选自-0C0CH3或
[0012] 所示式2中，而和1?2具体可选自如下组合：1?1=〇〇)邸3，1?2=〇邸3(命名为式2-1);
(命名为式2-2)。
[001引所示式3中，Rs具体选自-邸2-邸2-(邸3)2(命名为式3-1)或
（命名为式 3-2) 0
[0014]所示式5中，R选自-OCH3(命名为式5-1)、-OCH2CH3(命名为式5-2)
(命名为式5-3)
(命名为式5-5)、
(命名 为式5-8).
(命名为式5-11)或
：命名为式5-12)中的任一种。
[0015] 所述式4所示化合物的相应盐具体可为式4所示化合物的一价金属离子盐、二价 金属离子盐、锭盐、C1-C6的烷基取代的锭盐中的至少一种。
[0016] 其中，所述式4所示化合物的一价金属离子盐具体可选自如下式6所述化合物 (化合物6)和/或式7所示化合物（化合物7)。
[0017]
[0018] 所述式4所示化合物的二价金属离子盐具体可选自如下式8所示化合物（化合物 8)、式8-1所示化合物（化合物8-1，化合物8-1是化合物8的盐）、式9所示化合物（化合 物9)或式10所示化合物（化合物10)。
[0019]
[002。 所述式8中，Ml为Co2\Ni2\Cu2+或化2+;虚线代表八面体的馨合结构；S为溶剂 (具体可为水）。
[0022] 所述式8-1中，M2为Co2\化2\化2+或化2+;虚线代表八面体的馨合结构；S为溶剂 (具体可为水）。
[002引所述式9中，Ms为Co2\Ni2\Cu2+或化2+;虚线代表八面体的馨合结构；S为溶剂 (具体可为水）。
[0024] 所述式10中，M4为Co2\Ni2\Cu2+或化2+;虚线代表八面体的馨合结构；S为溶剂 (具体可为水）。
[00幼其中，Ml、M2、Ms和M4均是通过馨合作用与溶剂结合到一块的。
[0026] 所述式4所示化合物的锭盐具体可选自如下式11所示化合物（化合物11):
[0027]
[0028] 所述式4所示化合物的C1-C6的烷基取代的锭盐具体可选自如下式12所示化合 物（化合物12):
[0029]
[0030]
[0031] 所述式4所示化合物的复合物具体可选自式13所示蔥贝素-巧=酬复合物（化 合物13)、蔥贝素-憐脂复合物、式14所示蔥贝素-聚乙二醇复合物（化合物14)、式15所 示化合物（化合物15)和式16所示化合物（化合物16)中的至少一种。
[0032]
[0033] 所述式4所示化合物的多聚物为二聚物，所述二聚物为式17所示化合物（化合物 17)。
[0034]
[0035] 所述式4所示化合物的高聚物为式18所示化合物（化合物18)。
[0036]
[0037] 所述式18中，n> 2,n具体可为2-8。
[0038] 式1所示化合物的相应盐具体可为式1所示化合物药学上可接受的盐。式2所示 化合物的相应盐具体可为式2所示化合物药学上可接受的盐。式3所示化合物的相应盐具 体可为式3所示化合物药学上可接受的盐。式5所示化合物的相应盐具体可为式5所示化 合物药学上可接受的盐。式4所示化合物的相应盐具体可为式4所示化合物药学上可接受 的盐。
[0039] 所述式1所示化合物的溶剂合物、所述式2所示化合物的溶剂合物、所述式3所 示化合物的溶剂合物、所述式5所示化合物的溶剂合物或所述式4所示化合物的溶剂合 物中的溶剂均具体为二甲基亚讽值MS0)的水溶液、橄揽油或失水山梨醇单油酸醋聚氧乙 締酸（Tween80)水溶液，其中，所述二甲基亚讽的水溶液中二甲基亚讽的体积分数均为 0. 1-20% (优选为0.1%);所述失水山梨醇单油酸醋聚氧乙締酸水溶液的体积分数均为 0.04-4% (优选为1%)。通过加入溶剂的方式可W促进蔥贝素或蔥贝素类化合物的用途。 还可采用液固压缩（liquisolidcompacts)技术促进蔥贝素或蔥贝素类化合物的用途。
[0040] 上述应用中，所述梭菌属细菌毒素具体可为肉毒毒素和/或破伤风毒素，所述肉 毒毒素选自A型肉毒毒素、B型肉毒毒素、C型肉毒毒素、D型肉毒毒素、E型肉毒毒素、F型 肉毒毒素或G型肉毒毒素中的任一种，具体选自A型肉毒毒素、B型肉毒毒素或E型肉毒毒 素中的任一种。
[0041] 上述应用中，还可用采用液固压缩（liquisolidcompacts)技术促进蔥贝素及蔥 贝素类化合物的所述用途。
[0042] 本发明的蔥贝素和/或蔥贝素类化合物对梭菌属神经毒素（多型肉毒毒素和破伤 风毒素）具有更广范围的体外抑制和括抗作用，而且可W在整体动物水平体现出较高抗毒 活性，避免了采用特异性抗毒素马血清而产生的明显的副作用（血清病和过敏性反应），使 治疗和/或缓解梭菌属细菌毒素中毒症状的药物在使用过程中更安全和高效。
【附图说明】
[0043] 图1为本发明制备式I所示化合物的流程图。
【具体实施方式】
[0044] 下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。
[0045] 下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如 无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0046] 下述实施例中所用的式4所示化合物：Embelin化5-二径基-3-十一烧 基-1，4-苯醒，式 4)、英文名称为 2, 5-D;Lhydro巧-3-undec5d-l, 4-benzoquinone或 2, 5-di hydro巧-3-undec5dcyclohexa-2, 5-diene-l, 4-dione，购自sigma公司（纯度 >98 % )， CAS号为 550-24-3,EINECS号为 208-979-8,分子式为Ci7馬e〇4,分子量为 294. 3859。InChl 二l/C17H2604/cl-2-3-4-5-6-7-8-9-10-ll