复方抗疟组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体设及含有青葛班醋和常山乙素的复方抗追组 合物，特别设及含有青葛班醋醇质体和常山乙素醇质体的复方抗追醇质体组合物和复方抗 追醇质体凝胶膏剂，及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 追疾是一种通过蚊虫叮咬进行传播的虫媒传染病。资料显示2010年全球约有 2. 19亿人感染追疾，死亡人数达到66万W。追疾目前仍然是世界范围内，尤其是热带欠发 达地区，威胁人类健康的重大疾病之一。上个世纪70年代，我国药学工作者从菊科植物黄 花葛（ArtemisiaannuaL.)中分离得到了一种具有强大的追原虫杀灭作用的倍半祗内醋类 化合物一一青葛素W。随着研究的深入，人们在青葛素的基础上又合成了一系列的青葛素 类衍射物，包括：青葛班醋、双氨青葛素和葛甲酸等。
[0003] 目前，青葛素类抗追药的常规剂型主要有片剂、注射剂、胶囊剂和栓剂等。然而，常 规青葛素类制剂在使用中出现药物体内代谢速度快、生物利用度低、首过效应明显等问题， 需要连续多次的给药来保持有效血药浓度不但患者的顺应性低，而且影响了药物的抗 追效果。另外，经过多年的临床使用，单方青葛素类药物出现了明显的追原虫耐药现象，近 年来随着耐药性问题愈加严峻，世界卫生组织（WHO)进一步提出了全面采用复方抗追药同 时禁止单方抗追药的要求。结合世界上抗追药物的发展趋势和WK)对复方抗追药物的要 求，构建新型复方抗追制剂是非常必要的。
【发明内容】
[0004] 与黄花葛相同，中药常山值ic虹oafebri化gaLour)在中国民间也用于追疾的治 疗。《神农本草经》中记载"常山具有引吐、杀虫、抗追疾、解热等功效"W。现代研究发现常 山乙素（febri化gine)为中药常山抗追的主要活性成分之一 ?，药理研究表明常山乙素的 抗追作用是奎宁的50倍左右m。 阳0化]结合青葛素类抗追药面临的问题和WHO对复方抗追药物的要求，本发明将青葛班 醋与常山乙素配伍，并构建了复方抗追组合物。
[0006] 因此，本发明的第一个目的是提供一种复方抗追组合物，其特征在于包含青葛 班醋和常山乙素W及药学上可接受的载体；其中所述青葛班醋的含量占组合物总重量的 0. 38-3. 22%，所述常山乙素的含量占组合物总重量的0. 01-1. 67%〇。 阳007] 本发明进一步设及一种复方抗追醇质体组合物，所述醇质体组合物包含青葛班醋 醇质体和常山乙素醇质体，W及药学上可接受的载体。
[0008] 本发明的另一目的在于提供一种复方抗追醇质体凝胶膏剂，其特征在于，含有背 衬层、亲水凝胶层、防粘层；所述亲水凝胶层含有青葛班醋醇质体、常山乙素醇质体、和凝胶 膏基质。所述青葛班醋醇质体、常山乙素醇质体与凝胶膏基质之间的重量比优选为：（青葛 班醋醇质体+常山乙素醇质体）：凝胶膏基质=1:9-2:3 ;并且，所述青葛班醋醇质体与常 山乙素醇质体的重量比优选为：3:1-29:1。本发明的复方醇质体凝胶膏剂利用新型透皮载 体-醇质体，来提高复方药物的透皮速率，增强复方药物经皮制剂的抗追效果。
[0009] 本发明所述的青葛班醋醇质体从當重量为100%计，所述青葛班醋醇质体组成为： 5-10 %的青葛班醋、10-20 %的憐脂、3-10 %的表面活性剂、30-50 %的低分子醇、0. 1-2 %的 胆固醇、0. 1-1 %的抗氧剂、和30-50%的纯净水。
[0010] 本发明所述的常山乙素醇质体从當重量为100%计，所述常山乙素醇质体组成为： 0. 3-2 %的常山乙素、5-20 %的憐脂、5-10 %的表面活性剂、30-50 %的低分子醇、0. 1-2 %的 胆固醇、0. 05-1 %的抗氧剂、和30-50%的纯净水。 W11] 本发明所述的青葛班醋醇质体的粒径在20-300nm之间，优选20-30nm之间。
[0012] 本发明所述的常山乙素醇质体的粒径在20-300nm之间，优选20-30nm之间。
[0013] 本发明所述的凝胶膏基质W总重量为100%计，凝胶膏基质的组成为：2-20%的 聚丙締酸钢（粘性剂1)、5-20%的聚乙締化咯烧酬（粘性剂2)、2-10%的簇甲基纤维素钢 (粘性剂3)、1-10%的聚乙締醇（粘性剂4)、2-15%的卡波姆（粘性剂5)、5-15%的明胶 (粘性剂6)、交联剂0. 0-2 %，交联调节剂0. 0-1 %，保湿剂10 % -40 %，防腐剂0. 0-0. 3 %， 纯水 20-40%。
[0014] 本发明所述的憐脂包括但不限于大豆卵憐脂、蛋黄卵憐脂、氨化大豆卵憐脂、氨化 蛋黄卵憐脂的一种或几种的混合物。
[0015]本发明所述的表面活性剂包括但不限于吐溫80、吐溫60、吐溫20、司盘80、司盘 60、聚氧乙締氨化藍麻油、熊去氧胆酸钢、泊洛沙姆188的一种或几种的混合物。
[0016] 本发明所述的低分子醇包括但不限于乙醇、丙二醇、1,3-下二醇的一种或几种的 混合物。
[0017] 本发明所述的抗氧剂包括但不限于维生素C、维生素E、2, 6-二叔下基-4-甲基苯 酪、依地酸二钢的一种或几种的混合物。
[0018] 本发明所述的交联剂包括但不限于明抓、氨氧化侣、甘径侣、=氯化侣、氯化巧、氯 化儀的一种或几种的混合物。
[0019] 本发明所述的交联调节剂包括但不限于巧樣酸、酒石酸、班巧酸、乳酸、乙二胺四 乙酸二钢的一种或几种的混合物。
[0020] 本发明所述的保湿剂包括但不限于甘油、丙二醇、山梨醇的一种或几种的混合 物。
[0021] 本发明所述的防腐剂包括但不限于径苯乙醋、山梨酸钟、对径基苯甲酸丙醋、苯甲 醇的一种或几种的混合物。
[0022] 本发明所述的背衬包括但不限于无纺布、弹力布、法兰绒、复合侣锥中的一种；所 述防粘层包括但不限于聚乙締膜、防粘纸、聚丙締膜中的一种。
[0023] 本发明进一步提供一种本发明所述复方抗追醇质体凝胶膏剂的制备方法，其包含 W下步骤：
[0024] 1)制备青葛班醋醇质体：
[0025] 按处方量称取各辅料，先将青葛班醋和胆固醇用低分子醇溶解，并依次加入抗氧 剂和表面活性剂，混合均匀后再加入憐脂，待憐脂完全溶解后将纯净水缓慢注入上述低分 子醇溶液中，于25-40°C下揽拌3-15分钟，揽拌速度800-1500转/分钟，将制备的醇质体通 过微孔滤膜过滤，得到粒径均匀的青葛班醋醇质体；
[00%] 2)制备常山乙素醇质体：
[0027] 按处方量称取各辅料，先将常山乙素和胆固醇用低分子醇溶解，并依次加入抗氧 剂和表面活性剂，混合均匀后再加入憐脂，待憐脂完全溶解后将纯净水缓慢注入上述低分 子醇溶液中，于25-35°C下揽拌3-15分钟，揽拌速度800-1500转/分钟，将制备的醇质体通 过微孔滤膜过滤，得到粒径均匀的常山乙素醇质体。
[0028] 3)制备醇质体凝胶膏：
[0029] 按处方量称取凝胶膏基质中各成分，将其混合加热，降溫后将处方量青葛班醋醇 质体和常山乙素醇质体一并加入到凝胶膏基质中混合均匀，制得青葛班醋醇质体/常山乙 素醇质体凝胶膏剂。
[0030] 本发明进一步提供本发明的复方抗追组合物、复方抗追醇质体组合物或本发明的 复方抗追醇质体凝胶膏剂在制备用于治疗追疾的药物中的用途。
[0031] 本文所述的"药学上可接受的"是其有用于制备通常是安全、既无生物学上的毒性 又无其它不需要的毒性的，并且对于兽医使用和人类药物使用是可接受的药物组合物。
[0032] 本文所述的"载体"是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂、或赋形剂。药学上可 接受的载体可W是液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、 大豆油、矿物油、菜巧油等。药学上可接受的载体也可W是生理盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀 粉糊、滑石粉、角蛋白、硅胶、尿素等。另外，还可W使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着 色剂等。
[0033] 本发明所述的复方抗追醇质体凝胶膏剂是一种经皮给药系统。经皮给药系统或经 皮吸收制剂指经皮肤贴敷方式用药，药物通过皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药 浓度，实现疾病治疗或预防的一类制剂。药物经皮给药具有避免肝脏及胃肠道首过效应，降 低药物毒副作用，药物缓释输送，减少给药次数，患者用药顺应性好等特点?。因此，常山乙 素/青葛班醋复方经皮给药系统的构建，有助于稳定血药浓度，减少给药次数，提高抗追 效果，降低药物的毒性。