用于治疗猫全身性疾病的血管紧张素ii受体拮抗剂的制作方法
【专利说明】用于治疗猫全身性疾病的血管紧张素M受体括抗剂
[0001] 本申请是申请日为2007年10月4日、申请号为201110418865. 6、发明名称为"用 于治疗猫全身性疾病的血管紧张素II受体括抗剂"的发明专利申请的分案申请。
技术领域 W02] 本发明设及兽医学领域，尤其设及预防或治疗猫全身性疾病（systemic diseases)。具体而言，本发明设及一种预防或治疗猫全身性疾病的方法，其中该方法包 括向有此治疗需要的猫给药治疗有效量的血管紧张素II受体UAT-1)括抗剂（沙坦， sartan)〇 阳00引发明背景
[0004] 在老年猫中肾脏疾病发病率较高，而认为慢性肾衰竭是最重要的肾脏疾病之一。 据报导，在猫中慢性肾病（C邸）的发病率高达20%，其中53%的猫是7岁W上化efebre，Toutain2004，J.Vet.曲arm.I'herap. 27, 265-281;WolfAMNorth.Am.Vet.Congress 2006)。具有轻度至中度氮质血症及肾外临床体征（IRIS2&3期）的猫的存活时间为1至 3年。认为早期管理与治疗可成功地影响CKD的预后（WolfAMNodhAm.VetCongress 2006)〇 阳0化]无论其根本原因如何，慢性肾衰竭（CR巧至少在其末期的特征在于肾脏的不可逆 结构病变。因此，最初位于一部分肾单位（例如，肾小球、肾小管周毛细血管、肾小管或间 质组织）上的进行性不可逆病变由于其功能相互依赖性而最终导致最初未受影响的其余 部分的肾单位发展病变。新的肾单位不能形成W代替疾病不可逆损伤的其他肾单位。在 患有原发性肾氮质血症的猫的活体组织检测研究中，在70%样本中观察到有肾小管间质性 肾炎，15%中有肾小球性肾病，11%有淋己瘤，且2%中有淀粉样变。可通过肾功能降低或 肾损伤的存在来鉴别CRF(Polzin,Osborne,Ross2005 于：EttingerSJ,FeldmanCE(eds) Tex忧ookofVeterinaryInternalMedicine,第 6 版，第 2 卷，第 260 章，1756-1785)。
[0006] 血管紧张素II在病理生理学中发挥着重要作用，其尤其作为增加人类血压的最 有效药物。已知血管紧张素II除了其增加血压的作用外，其也具有生长促进作用，该作用 可引起左屯、室肥大、血管增厚（vascularthickening)、动脉粥样硬化、肾衰竭及中风。在小 型动物中，通过任一ACE抑制剂抑制血管紧张素II的作用已经通过其同时降低血压并控制 蛋白尿的能力而显示出肾脏保护作用。
[0007] 当前治疗的目的在于通过维持肾小球灌注改善肾脏功能、尤其是肾小球功能 而延缓猫疾病的发展。此包括限制饮食蛋白、改变饮食中脂质摄取、限制憐酸盐并用 血管紧张素转化酶（AC巧抑制剂治疗（P.J.Barber(2004)TheKi化巧，in:Chandler EA,GaskellCJ,GaskellRM(eds)FelineMedicineandTherapeutics，第；片反，Blackwell Publishing,Oxford,UK)。
[0008] ACE抑制剂（尤其是依那普利、贝那普利、咪达普利及雷米普利）最初是在小型动 物药物中开发W控制慢性屯、力衰竭（CHF)。根据肾素-血管紧张素-醒固酬系统（RAA巧 在慢性屯、力衰竭进展及在肾脏损伤进展中的病理生理学作用，运些药物已显示出可在小型 动物（包括猫）中用于治疗慢性肾病（CKD)W延缓疾病的进展并降低发病率及痛苦。关 于运方面的有力证据为最近在欧洲有可能批准贝那普利用于治疗猫科动物CRF化efebre Toutain，2004JVet化armllierap27,265-281)。然而，ACE抑制剂的肾脏保护功能似 乎是由于对蛋白尿的影响而不是因血压降低引起的。因为雷米普利对于血压的影响与安 慰剂相当而降低蛋白尿，所W其显示运种现象巧emuzzi等人，2006JClinInvest116， 似288-296)。
[0009] 从临床观点来看，ACE抑制剂并不是阻断RAAS的优选祀标，运是由于其缺乏对 血管紧张素I W及"血管紧张素逃逸（angiotensinescape)"现象的特异性；其中替代酶 途径如组织蛋白酶、膜蛋白酶或屯、脏胃促膜酶也可转化血管紧张素I。此外，在用ACE抑 制剂长期治疗期间，由于受刺激的肾素分泌使得ACE活性上调且血管紧张素I水平升高 度urnier&Brunner20001116Lancet,355637-645)。
[0010] 发明概述
[0011] 因此，本发明的一个目的在于提供一种治疗或预防猫的慢性肾病的新的治疗方 法。
[0012] 本发明的另一更普遍的方面在于提供一种治疗或预防猫全身性疾病的新的治疗 方法；优选对抗与血管紧张素II有关的或与肾素-血管紧张素-醒固酬系统（RAA巧相关 的全身性疾病。
【附图说明】
[0013] 图1 :血管紧张素II受体1括抗剂抑制血压升高的作用。
[0014] 发明详述
[0015] 在本发明的实施方案前，应注意，除非上下文中另有明确规定，否则本文及所附权 利要求书中所用单数形式"一（a,an)"及"该（the)"包括复数所指物。因此，举例而言，提 及"一种制备物"时包括多个运种制备，提及"载体"是指本领域技术人员所已知的一种或 多种载体及其等效物，等等。除非另有说明，否则本文所用全部技术及科学术语具有与本发 明所属技术领域的技术人员通常所理解意义相同的意义。除非另有说明或本领域技术人员 另外所知，否则所有给定范围及数值可在1至5%范围内变化，所W，说明书中省略了术语 "约"。尽管任何类似或等同于本文所术的方法及材料的都可用于本发明的实践或测试中， 但目前所述的是优选的方法、装置及材料。所有本文提及的公开出版物均引入本文作为参 考W描述并公开可与本发明一起使用的公开出版物中所报导的物质、赋形剂、载体及方法。 不能限制本发明而认为本发明无权先于现有技术的运种公开内容。
[0016] 通过说明书及权利要求中所表征的实施方案实现了上述技术问题的解决。
[0017] 迄今为止，在猫中使用血管紧张素II受体1括抗剂（沙坦）用于任何适应症尚未 描述。血管紧张素II受体1的阻断是一种治疗概念，其不同于由ACE抑制剂所知的血管紧 张素转化酶的阻断。受体阻断在RAAS系统的生理级联中更具特异性且更完全并进一步处 于其下游。本发明就是基于W下多种意想不到的发现：
[0018] 惊奇地发现猫对药效学上有效剂量的沙坦具有耐受性。在没有糖尿病而患有蛋白 尿肾病的人类高血压患者的开放性研究中比较低剂量（80mg，每日一次）及高剂量（80mg， 每日两次）替米沙坦（telmisartan)对肾脏预后的影响。该结果强调了通过每日160mg的 高剂量可达到更有效的RAAS抑制的概念。该剂量对应于约2800±2400ng/ml(Cmax±SD) 的血浆水平，该量高于动物（如狗和大鼠）的毒性研究中的无效剂量（Investigator broschure1994,资料归档）。因此，预期每日约2至3mg/kg体重的所得剂量在猫中是有毒 的。试验性毒性研究现已令人惊奇地显示出该剂量（高达3mg/kg)在猫中耐受性良好。
[0019] 此外，发现沙坦在猫中也有效阻断血管紧张素II受体1。由于与人类相比其在猫 中的绝对生物利用度极低且在猫中的平均滞留时间及血浆半衰期都相当短，所W此发现更 加出人意料。经计算口服生物利用度与人类相比较为33. 6 %。平均tm。, 口服为0. 44小时且 Cmax口服为138.Ing/ml。平均11/2口服为2. 17小时。经计算平均AUC-~口服为150 (ngXh/ ml),且平均V/f口服为20.4升/kg。经计算平均AUC-~静脉内为385(ngXh/ml)。静脉 内平均ti/2为2. 25小时且平均V/f口服为8. 8升/kg。根据运新产生的信息可推断，沙坦 (优选为替米沙坦）可用于治疗猫全身性疾病，优选治疗慢性肾病（例如包括慢性肾功能不 全的慢性肾衰竭）。 W20] 表1 :缩写 [0021]
阳0。] 因此，根据一个实施方案，本发明设及一种预防或治疗猫全身性疾病的方法，其中 该方法包括向有此治疗需要的猫给药治疗有效量的血管紧张素II受体UAT-1)括抗剂 (沙坦）。
[0023] 本文所用术语"全身性疾病"是指（但不限于）屯、血管疾病，例如扩张型屯、肌病 值CM)、二尖瓣关闭不全（MI)、肥厚型屯、肌病（HCM);及其他后天性或先天性屯、脏病（例如， 屯、肺疾病），系统性高血压例如与肾病相关的高血压，慢性肾衰竭及其他血管疾病或代谢 性疾病（例如糖尿病）。因此，根据本发明的另一方面，本发明设及一种通过向猫给药治 疗有效量的所述血管紧张素II受体1 (AT-1)括抗剂（沙坦）而预防或治疗猫全身性疾病 的方法，其中所述全身性疾病选自屯、血管疾病，例如扩张型屯、肌病值CM)、二尖瓣关闭不全 (MI)、肥厚型屯、肌病（HCM)、及其他后天性或先天性屯、脏病，系统性高血压例如与肾病有关 的高血压，慢性肾衰竭及其他血管疾病，代谢性疾病（例如糖尿病）。
[0024] 在人类中，已知血管紧张素II受体1 (AT-1)括抗剂（沙坦）可显著降低糖尿病 及非糖尿病患者的蛋白尿，甚至患有轻度至中度慢性肾衰竭（CR巧患者的蛋白尿。此外， 有公开的证据证明AT1受体括抗剂有效用于治疗II型糖尿病性肾病（化p