能够恢复在胃酸过多的药物治疗期间丧失的胃的屏障效应的包含益生菌的组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及包含益生菌的组合物，其用于胃酸过多的药物治疗。所述组合物能够 恢复在胃酸过多的药物治疗期间丧失的胃的屏障效应并使由于所述药物治疗造成的副作 用最小化。
【背景技术】
[0002] 在过去的几十年里，已开发出用于药物治疗胃酸过多的各种药理学方法，胃酸过 多为如果W加重形式并长时间存在则可引起各种并发症或病理如消化性溃瘍和胃食管返 流疾病的病况。
[0003] 在最广泛使用的药物中，有基于能够抑制组胺&受体抑制剂的活性成分的那些药 物诸如西咪替下、法莫替下、尼扎替下和雷尼替下等，或者基于能够抑制前列腺素的活性成 分的那些药物诸如米索前列醇等。另一类药物基于起到胃粘膜保护剂功能的活性成分，诸 如祕盐、硫糖侣或者基于狐仑西平和赃径苯醋的抗毒葦碱或抗副交感神经的药物等。最后， 还有诸如碳酸氨钢、氨氧化侣或氨氧化儀等的抗酸剂，和基于兰索拉挫、埃索美拉挫、雷贝 拉挫、泮托拉挫和奥美拉挫的质子累抑制剂。
[0004] 质子累抑制剂（PPI)为其主要作用典型为使胃液酸性明显减少相当长的一段时 间（18至24小时）的一组分子。
[0005] 包含PPI的组为&抗组胺的继承者，且考虑到其更大的效力PPI抑制剂比后者更 为普遍。
[0006] 上述药品用于各种综合征例如（i)消化不良；和（ii)胃十二指肠溃瘍的对症治 疗和对因治疗。PPI用于治疗或预防胃和十二指肠溃瘍。它们还与几种抗菌剂联合用于 治疗由幽口螺杆菌化elicobacterp^ori)引起的胃炎；（iii)佐林格-埃利森综合征 狂ollinger-Ellisonsyn化ome)和（iv)胃食管返流疾病。
[0007]PPI还用于用乙酷水杨酸或其它长期NSAID治疗的患者。此类药物通过抑制环氧 酶l(COXl)的酶功能具有减少前列腺素合成（正是依赖于该酶的过程）的副作用。由于前 列腺素的功能包括使胃黏膜免受酸性的影响，因此PPI用于减少酸性和保护胃黏膜。
[000引运种药品抑制胃酶H7ir-ATPase(质子累），H邢K+离子交换的催化剂。运造成 酸分泌的有效抑制。
[0009] 在抑低（接近2)的微通道中，运些抑制剂离子化并转变成能够与累亚单位的半 脫氨酸的琉基（SH)建立共价双键的分子。因此，累不可逆地受到抑制。累活性的恢复意味 着新累的产生，该事件需要平均18至24小时。因此，单一剂量的PPI使得胃液分泌能够被 抑制约24小时。
[0010] 抑制剂仅在酸性环境下是活化的事实解释了为什么它们对处于直肠和结肠水平 的胃外部的H7K+-ATPase的作用最小。
[0011] 总之，超出它们具体的作用机制，几乎所有运些类治疗胃酸过多或W上提及的其 它病理状态的药物的最终作用都是增加胃的pH，其动力学和强度依赖于所采用的特定的药 物分子及其剂量。运方面的例外是前列腺素和胃粘膜保护剂药物，它们不是减少管腔内的 氨离子浓度，而是通过胃壁细胞增加粘液和碳酸氨盐离子的合成，从而增加粘膜免受内腔 (lumen)酸性的影响。总之，在消化性溃瘍或胃食管返流病例中能够减少胃酸过多的药物构 成治疗选项，而粘膜保护剂代表了辅助治疗。
[0012] 尽管众所周知，正常的胃酸性构成了对正常饮食摄取的潜在有害的或病原微生物 的有效屏障。事实上，它们中的许多对酸性特别敏感，且在低于3的抑值下不能存活超过 5分钟，有时甚至更短。于是包括属于沙口氏菌属（Salmonella)的许多病原体不会活着到 达肠道，除非通过已经存在于食物中的分泌的毒素介导对人体的有害作用，否则它们不能 引起肠道感染W及因此的全面爆发的食物中毒。
[0013] 然而，应该说，在服用药物W减少或治疗胃酸过多的受试者中典型地发现胃抑值 的提高使得该受试者更加暴露在尤其是由摄取生食，特别是鱼、肉和蛋所引起的食物毒素 感染的风险中。
[0014] 服用诸如质子累抑制剂等药物W减少或治疗胃酸过多的受试者显示约5的胃pH 值。
[0015] 该抑值使得肠杆菌科巧nterobacteriaceae)和大肠杆菌巧.Coli)的特定菌株 具有明显的脱簇酶活性，从而完整地通过退化的胃屏障。饮食中摄取的蛋白质被酶促降解 为氨基酸，在脱簇酶活性的存在下运些氨基酸被修饰为一系列从潜在危险到非常危险范围 内的生物胺，诸如组胺、酪胺、腐胺和尸胺。运些生物胺可引起的最常见的症状与使用质子 累抑制剂（PPI)引起的副作用完全类似，副作用为：腹泻、头痛、恶屯、、腹痛和肠胃气胀。此 夕F，当某一生物胺与亚硝酸盐反应时，我们便具有了形成的N-亚硝胺。运些亚硝胺通过使 DNA烷基化而引起基因突变，并且它们的存在与胃癌、肠癌、膜腺癌和膀脫癌化及白血病相 关。
[0016] 暂停药物治疗不代表运些受试者的可行解决方案，由于那会再次使胃或食管暴露 于由胃液介导的有害作用。另一方面，继续药物治疗和使患者暴露于此类感染风险中是不 可想象的。
[0017]因此，仍有必要使需要服用药物的受试者能够减少或治疗胃酸过多，另一方面能 够避免暴露于高度危险的病原感染或另一方面暴露于病原感染复发的风险中。
【发明内容】
[001引由于能够恢复对病原或有害微生物具有保护作用的胃屏障功能的组合物，本申请 人已提供了上述必要性的答案。
[0019] 本发明的组合物能够恢复通常由胃液行使的并特别在服用药物W减少或治疗胃 酸过多的受试者中减少的胃屏障功能。所述组合物能够使与基于质子累抑制剂药物（简写 为PPI)的药物治疗相关的副作用最小化。
[0020] 本发明的组合物可有效地用于消化性溃瘍或胃食管返流的治疗。
[0021] 在深入的研究活动后，本申请人惊奇地发现，所选的益生菌组合能够使需要服用 药物的受试者能够减少或治疗胃酸过多，在一方面，能够避免暴露于高度危险的病原感染 或者另一方面暴露于复发病原感染的风险中。
【具体实施方式】
[0022] 因此，本发明的主题为具有如所附独立权利要求中所记载的特征的组合物。
[0023] 本发明的其它优选实施方案记载于下文中，并在所附从属权利要求中要保护。
[0024] 表1 W实例示出有效地应用于本发明的情况中的一组微生物。
[0025] 申请人进行了深入的研究和筛选活动，最后发现，属于选自包括嗜酸乳杆 菌（X.acido地ilus)、卷曲乳杆菌（X.crispatus)、格氏乳杆菌（X.gasseri)、德氏乳杆 菌（X.de化rueckii)、唾液乳杆菌（X.salivarius)、干酪乳杆菌（X.casei)、副干酪乳 杆菌（X.paracasei)、植物乳杆菌（L.plantarum)、鼠李糖乳杆菌（L.rhamnosus)、罗伊 氏乳杆菌化.reuteri)、短乳杆菌化.brevis)、布氏乳杆菌（L.buchneri)、发酵乳杆 菌（L.fermentum)、乳酸乳杆菌（L.lactis)、戊糖乳杆菌（L.pentosus)、青春双歧杆菌 化adolescentis)、角形双歧杆菌化angulatum)、两歧双歧杆菌化bifidum)、短双歧杆 菌度.breve)、链状双歧杆菌度.catenulatum)、婴儿双歧杆菌度.infantis)、乳双歧杆菌 (B.lactis)、长双歧杆菌度.longum)、假小链双歧杆菌度.pseudocatenulatum)和嗜热链 球菌仅thermo地ilus)的组的益生菌菌株有效地应用于服用药物W减少或治疗胃酸过多 的受试者的治疗中。
[0026] 选择运些细菌菌株是因为它们能够在抑值4. 5和5之间的胃中定殖。在该抑值 下，所选菌株通过产生活性物质如细菌素和/或代谢物和/或过氧化氨来起作用。
[0027] 本发明的组合物可为食物组合物，例如共生组合物（symbioticcomposition)、或 者增补或药物组合物或医疗设备。
[0028] 在优选的实施方案中，该组合物可包括选自表1所列的那些中的一种W上的菌 株。
[0029]表1
[0030]
[0042] 优选地，该组合物包括表1所列的那些中的1至6种菌株、甚至更优选2至5种菌 株。
[0043