用于递送活性剂的微结构阵列的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉参考
[0002] 本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请号61/800,543的权益，该申请 通过引用全文纳入本文。
技术领域
[0003] 本发明通常设及用于使用微结构的阵列透皮给予治疗剂的递送系统、组合物和方 法，W及其相关特征。
【背景技术】
[0004] 20世纪70年代提出使用微针阵列作为通过皮肤进行给药的方法。微针或微结构 阵列可在常规透皮给药不适用的情况下促进药物通过或进入人皮肤和其他生物膜。微结构 阵列还可用于对生物膜附近发现的样品流体（如组织间液）进行取样，随后测试其中是否 存在生物标记物。
[0005] 近年来，W使其广泛应用在财务上可行的方式制造微结构阵列。美国专利号 6, 451，240公开了制造微针阵列的示意性方法。如果运些阵列足够便宜，它们可W-次性装 置的方式提供。对于重复使用的装置而言，一次性装置是优选的，因为先前使用不会损害装 置完整性，并无需在每次使用之后对装置进行灭菌并将装置维持在受控的储存条件下。此 夕F，微结构阵列优选应用于发展中国家，因为无需针和冷藏。
[0006] 虽然最初的许多工作使用娃或金属制造微针阵列，但与基于娃或金属的阵列相 比，聚合物阵列具有显著优势。制造聚合物微针阵列的方法描述于美国专利号6, 451，240， 同时还描述了主要使用生物可降解聚合物制备的阵列。参见例如，美国专利号6, 945, 952 和美国公开专利申请号2002/0082543和2005/0197308。由聚乙醇酸（PGA)制备的说明性 微针阵列的制造的详细描述参见Jung-HwanPark等，"Biodegrad油Iepolymermicroneed les:F油rication,mechanics,andtransdermal化Ugdelivery(生物可降解聚合物微针： 制造、结构和透皮药物递送）"J.ofControlledRelease, 104:51-66(2005)。描述了通过 微针阵列的疫苗递送，例如参见美国专利公开号2009/0155330,其通过引用纳入本文。其中 还描述了溶解型微突起阵列。
[0007] 微针辅助的治疗剂透皮递送是相当近期的技术发展。目前需要改进的制剂和微突 起阵列W经由皮肤有效地递送活性剂、小分子药物和较大分子（如蛋白和肤），同时在制造 和储存后和给药期间提供良好的制剂稳定性（包括维持活性剂效力），从而方便地递送治 疗和/或免疫有效量的活性剂而不具有传统基于液体、基于针的方法的相关不适、不便或 化学不稳定性。
【发明内容】
[000引下文描述和说明的W下方面和实施方式是示例性和说明性的，不旨在限制范围。
[0009] 在第一方面中，本发明提供了一种包含大致平的基底和多个微结构的微结构阵 列，该阵列包含至少一种活性剂。
[0010] 更具体地，提供了一种包含大致平的基底和多个溶解型微结构的微结构阵列，各 微结构具有与基底连接的连接点和穿透对象皮肤的末梢尖端，其中，（i)多个微结构包含生 物相容性和水溶性基质中的活性剂，该生物相容性和水溶性基质包含多糖聚合物和糖醇， 且（ii)该基底包含生物相容性、非水溶性聚合物基质，该微结构（或至少其部分）在穿透 对象皮肤后经历溶解W递送活性剂。
[0011] 在该微结构阵列的一个实施方式中，该多糖是葡聚糖或化学改性的葡聚糖。
[0012] 在另一个实施方式中，该多糖是a-葡聚糖或化学改性的a-葡聚糖。
[0013] 在另一个更具体的实施方式中，该多糖是右旋糖酢或化学改性的淀粉，如簇甲基 (CM)淀粉或径烷基淀粉。示例性径烷基淀粉包括径乙基淀粉（肥巧或径丙基淀粉（HP巧。 在另一个实施方式中，该化学改性的淀粉的取代度是约0. 80至0. 40。
[0014] 在设及糖醇的一个实施方式中，该糖醇选自甘油、木糖醇、甘露醇、山梨糖醇、半乳 糖醇、乳糖醇、赤薛糖醇、甘油和麦芽糖醇。在另一个实施方式中，该糖醇是山梨糖醇。
[0015] 在微结构阵列的一个具体和优选的实施方式中，该多糖是右旋糖酢且该糖醇是山 梨糖醇。
[0016] 在微结构阵列的另一个具体和优选的实施方式中，该多糖是径乙基淀粉且该糖醇 是山梨糖醇。
[0017] 在另一个实施方式中，该生物相容性和水溶性基质还包含一种或多种赋形剂或佐 剂。在一个相关实施方式中，该一种或多种赋形剂是表面活性剂。
[0018] 在另一个实施方式中，本发明提供的微结构阵列的特征是包含活性剂的生物相容 性和水溶性基质，当其W约0. 1重量％至约7重量％范围的活性剂浓度溶于水性缓冲液时， 其特征还包括该活性剂在5°C稳定性保持至少7天。目P，该液体制剂在干燥后形成包含活性 剂的生物相容性和水溶性基质，相对于上文所示活性剂表现出溶液相稳定性。
[0019] 在该固体微结构阵列的更具体的实施方式中，多个微结构包含约1-15重量％(固 体）活性剂，约40-75重量％(固体）多糖和约25-40重量％(固体）糖醇。
[0020] 在第二方面中，本发明提供了一种适用于形成多个溶解型微结构的液体制剂，该 液体制剂包含于缓冲液中的活性剂、多糖和糖醇。在设及前文的一个具体的实施方式中，该 液体制剂包含约3-20重量％多糖、约1-15重量％糖醇和约0. 05-5重量％活性剂。
[0021] 在与第二方面相关的一个或多个实施方式中（即该液体制剂在干燥后形成生物 相容性、水溶性、包含活性剂的基质），多糖、糖醇和其他任选的赋形剂如与第一方面相关的 实施方式中所述。
[0022] 在另一个和第=方面中，提供了干燥形式的上文所述液体制剂。
[0023] 在第四方面中，提供了一种制备微结构阵列的方法。该方法包括W下步骤：（i)提 供包含于缓冲液中活性剂、多糖和糖醇的液体制剂，该液体制剂包含约3-20重量％多糖、 约1-15重量％糖醇和约0. 05-5重量％活性剂；（ii)将来自（i)的液体制剂分散在具有微 结构空腔的阵列的模具上并填充运些微结构空腔W形成充满制剂的模具；（iii)干燥该充 满制剂的模具；（iv)将背衬层置于来自（iii)的干燥模具上，使得该背衬层形成具有与各 微结构空腔连接的连接点的基底W提供模塑的微结构阵列；W及（V)将来自（iv)的微结构 阵列移出模具。
[0024] 在上文相关的一个实施方式中，该方法还包括将背衬层固定至背衬基材。示例性 背衬基材包括例如聚碳酸醋薄膜中的紫外固化的粘合剂和可呼吸非织造压敏粘合剂。
[0025] 在与该方法相关的其他实施方式中，分散步骤后，从模具表面除去过量的液体制 剂。
[0026] 在第五方面中，提供了一种向哺乳动物对象透皮给予活性剂的方法，包括将具有 本文所示特征的微结构阵列插入对象的皮肤中。
[0027] 在与给药方法相关的一个实施方式中，该微结构阵列包含大致平的基底和多个溶 解型微结构，各微结构具有与基底连接的连接点和穿透对象皮肤的末梢尖端。多个微结构 包含生物相容性和水溶性基质中的活性剂，该生物相容性和水溶性基质包含多糖聚合物和 糖醇，且该基底包含生物相容性非水溶性聚合物基质，运些微结构在穿透对象皮肤后经溶 解W递送活性剂。
[0028] 从W下说明书、附图、实施例和权利要求中，本发明的微结构、阵列、方法等的其他 实施方式显而易见。应从前述和后文的说明书中理解，本文所述各特征和两种或多种运类 特征的各组合都包括在本发明的范围内，前提是运类组合中包含的特征不会相互矛盾。此 夕F，任何特征或特征组合可W特定地排除在本发明的任何实施方式外。
[0029] 本发明的其他方面和优势列于W下说明书和权利要求中，特别是与所附实施例和 附图一起考虑时。
【附图说明】
[0030] 图1是应用于皮肤之前（左侧）和之后（右侧）的本发明所述示例性微结构阵列 的示意图。运些微结构能够穿透皮肤的角质层屏障W促进治疗剂（如活性剂）的递送。所 示微结构阵列由生物可降解尖端或微结构部分（显示为装载药物的尖端）和背衬（本文中 也称为基底）层组成。运些微结构的末梢部分含有水溶性和生物相容性基质中干燥的活性 剂。连接和支持尖端部分的背衬层通常由非水溶性和生物相容性基质组成。在插入皮肤时， 装载有活性剂的尖端溶解并将活性剂释放至皮肤中。
[00引]发明详述
[0032] 下文将更全面地描述微结构阵列、活性剂制剂和相关方法的多个方面。然而，运类 方面可W按多种不同的形式实施，不应当理解为限于本文提出的实施方式；而是，提供运些 实施方式使掲示的内容能够透彻而完整，且能够向本领域技术人员完全地展示其范围。
[0033] 除非另有说明，本发明的实施将采用化学、生物化学和药理学的常规方法，运些 方法在本领域技术范围内。运些技术在文献中已有充分描述。参见例如A.LLehninger, Biochemistry(《生物化学》）（沃斯出版公司（Wo;rthPublishers,Inc.)，最新版本）； Morrison和Boyd,OrganicQiemistry(《有机化学》）（Allyn和Bacon公司（Allynand Bacon,Inc.)，最新版本）；J.Ma;rch，AdvancedOrganicQiemistry(《高等有机化学》）（MH公 司（McGrawHill),最新版本）；Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(《雷 明顿：药物科学和实践》），A.Gennaro编，第 20 版；Goo血an&GilmanThePharmacological BasisofHierapeutics^Goodman和Gilman治疗的药理学基础》），J.GriffithHardman， L.L.Limbird，A.Gilman，第 10 版。
[0034] 当提供一个数值范围时，应理解在本发明的范围内包括该范围上下限之间的每一 个中间值，W及在该提到的范围内的任何其它所提到的或中间的数值。例如，如果说明Iym至8Jim的范围，其旨在表明也公开了 2Jim、3Jim、4Jim、5Jim、6Jim和7Jim,W及大于或等于 Iym的值的范围和小于或等于8ym的值的范围。
[0035] 定女
[0036] 本说明书使用的单数形式"一个"、"一种"和"该"包括复数的指代物，除非上下文 中另有明确的说明。因此，例如，"聚合物"包括单种聚合物W及两种或多种相同或不同的聚 合物，"赋形剂"包括单种赋形剂W及两种或多种相同或不同的赋形剂，等。
[0037] 在说明和要求保护本发明的过程中，将依据W下定义使用W下术语。
[0038] "生物可降解"指酶促、非酶促或W上述两种方式降解W生成生物相容和/或毒理 学上安全的副产物的天然或合成的材料，所述副产物可通过正常代谢途径除去。
[0039] 本文使用的"疏水性聚合物"指在水性溶剂中不溶或溶解性差的聚合物。本文使 用的"亲水性聚合物"指在水性溶剂中可溶或基本可溶的聚合物。
[0040] 术语"微凸起"、"微突起"、"微结构"或"微针"在本文中互换使用，指施用于穿透 或透过角质层或其他生物膜的至少部分的元件。例如，除本发明所述的那些外，说明性微结 构还可包括美国专利号6, 219, 574所述的微刀片、美国专利号6, 652, 478所述的有刃微针， 和美国专利公开号U.S. 2008/0269685和U.S. 2009/0155330所述的微凸起。
[0041] "任选的"或"任选地"表示随后描述的情形可能发生或可能不发生，而且该描述包 括情形发生的实例和情形不发生的实例。
[0042] "基本"或"大致"表示接近全部或完全，例如给定量的90%或更高。
[0043] "透皮"指递送试剂使之进入皮肤中和/或通过皮肤W用于局部和/或全身性治 疗。相同的发明原理适用于通过其他生物膜（例如覆盖口腔内部、胃肠道、血凝障碍或其他 身体组织或器官的那些膜或在手术期间或者诸如腹腔镜或内窥镜的过程期间暴露或可接 触的生物膜）。
[0044] "水溶性"的材料可定义为在水性溶剂中可溶或基本可溶，使得该材料溶解至皮肤 或本质上基本是水性的其他膜之中、之内或之下。
[0045] 避述
[0046] 本发明至少部分设及各组分的优选组合的发现，其用于制备包含活性剂的生物相 容性