阴离子药理学活性物质的持续释放脂质预浓缩物和包含其的药物组合物的制作方法

阴离子药理学活性物质的持续释放脂质预浓缩物和包含其的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及阴离子药理学活性物质的持续释放脂质预浓缩物，W及包含其的药物 组合物。
【背景技术】
[0002] 作为减少由多次剂量的药理学活性物质（运是在特定的时期内维持血流中所述 物质的有效血浆浓度所必需的）或给药频率引起的副作用的有希望的剂型出现，已经透彻 地研究了持续释放制剂。持续释放制剂是一种被设计成在特定时期内W有效的浓度释放单 次剂量的药理学活性物质的药物递送系统值DS)。
[0003] PLGA[聚（乳酸-共-乙醇酸）]是由美国食品和药物管理局（抑A)批准用于持续 释放的当前使用的可生物降解材料的代表。PLGA是运样一种共聚物，其中乳酸或丙交醋和 乙醇酸或乙交醋W不同的比率共聚合，并且在美国专利号5, 480, 656中记载了经由PLGA在 体内在特定时期内降解成乳酸和乙醇酸而允许药理学活性物质的持续释放。然而，PLGA的 酸性降解产物引起炎症，减少细胞生长化.Athanasiou,G.G.Niederauer和C.M.Agrawal, Biomaterials(生物材料），17,93(1996))。对于持续释放，必须注射其中包括药物的直径 为10~100微米的PLGA固体颗粒。PLGA固体颗粒的注射伴有疼痛或炎症。。因此，需要新 的持续释放制剂，所述持续释放制剂在改进的患者顺应性情况下供应有效血浆浓度的药理 学活性物质达延长的时期。
[0004] 之前，本发明人介绍了一种持续释放预浓缩物，其包含：a)至少一种液晶形成剂； b)至少一种憐脂；和C)至少一种液晶硬化剂，其在不存在水性流体时作为脂质液相存在并 且在暴露于水性流体后形成液晶。
[0005] 当向其施加中性或脂溶性药理学活性物质时，发现本发明人所介绍的预浓缩物W 持续释放方式释放所述药理学活性物质，长时间维持有效的血浆浓度。然而，与中性或脂溶 性药物相比，对于阴离子药物或净电荷为（-)的药物，所述预浓缩物表现出高的初始释放 率，和短的维持有效血浆浓度的时间。
[0006] 因此需要用于在没有初始突释的情况下的持续释放的方法，通过所述方法，阴离 子药物可W在体内维持有效浓度达延长的时间。
[0007] 最后，在本发明中，本发明人对持续释放制剂的深入透彻的研究带来运样的发现： 包含a)至少一种液晶形成剂，b)至少一种憐脂，C)至少一种液晶硬化剂，和d)至少一种 二价或多价金属盐的持续释放脂质预浓缩物，在不存在水性流体时作为脂质液相存在，并 且在水性流体中形成液晶，具有高的体内安全性和生物降解性，并且当与e)至少一种阴离 子药理学活性物质缔合时，所述预浓缩物可W在长时间节段内W有效浓度释放所述活性物 质。
[0008] 现在参考与本申请相关的现有技术。
[0009] 国际专利公布号WO2005/117830记载了一种预制剂，其包含至少一种中性二酷 脂质和/或至少一种生育酪，至少一种憐脂，和至少一种生物相容的、含氧的低粘性有机溶 剂。国际专利公布号WO2006/075124公开了包含下述粘度混合物的预制剂：至少一种二 酷基甘油、至少一种憐脂酷胆碱，至少一种含氧甘油有机溶剂，和至少一种生长抑素类似 物。所有运些预制剂允许药理学活性物质在体内持续释放两周W上，但是，发现所用的有 机溶剂引起一些药物活性的减少化Ljusberg-Wa虹e，F.S.Nielse, 298, 328-332 (2005); 比S址，Y.B址 1，化urnalofControlledRelease(可控释放杂志）106,51-61 (2005))。与 本发明的另一个区别是二价或多价金属盐不是必需成分。
[0010] 美国专利号7, 731,947公开了一种包含下述的组合物：包含干扰素、薦糖、 甲硫氨酸和巧樣酸盐缓冲液的颗粒制剂，和包含诸如苯甲酸节醋的溶剂的混悬赋型剂 (suspendingvehicle)。在一个实施例中，其描述了憐脂酷胆碱连同维生素E(生育酪）溶 解在有机溶剂中并用于将颗粒制剂分散在其中。然而，该组合物不同于本发明的透明且可 滤过的溶解制剂，因为该组合物用于分散固体颗粒并且不允许形成液晶。
[0011] 美国专利号7, 871，642公开了制备用于递送药理学活性物质的分散体的方法，所 述方法包括将憐脂、聚氧乙締助乳化剂、甘油立醋和乙醇的均匀混合物分散在水中，其中所 述聚氧乙締助乳化剂选自聚氧乙締化的脱水山梨醇脂肪酸醋（聚山梨醇醋）或聚氧乙締化 的维生素E衍生物。然而，通过将亲水聚合物聚氧乙締分别缀合到脱水山梨醇脂肪酸醋和 维生素E上衍生的聚氧乙締化的脱水山梨醇脂肪酸醋和聚氧乙締化的维生素E衍生物在结 构上完全不同于脱水山梨醇脂肪酸醋和维生素E。它们通常被用作利用聚氧乙締的性质的 亲水表面活性剂，其不同于本发明的成分。
[0012] 美国专利号5, 888, 533记述了用于在体内原位形成固体可生物降解的植入物的 可流动组合物，其包含：非聚合的水不溶性可生物降解材料；和生物相容的有机溶剂，所述 生物相容的有机溶剂至少部分溶解所述材料，并且在水或体液中是可混溶的或可分散的， 并在放置在体内时能够从组合物扩散出或浸出到体液中，由此所述非聚合的材料凝结或沉 淀W形成固体植入物。在该组合物中，固醇、胆酱醇醋、脂肪酸、脂肪酸甘油醋、薦糖脂肪酸 醋、脱水山梨醇脂肪酸醋、脂肪醇、脂肪醇与脂肪酸的醋、脂肪酸的酸酢、憐脂、羊毛脂、羊毛 脂醇W及它们的组合被描述为非聚合材料，并且使用乙醇用作溶剂。然而，与本发明的不同 在于，该组合物不能形成液晶，并且设计成通过水不溶性材料的简单凝结或沉淀形成固体 植入物，并且必然使用许多有机溶剂。
[0013] 国际专利公布号WO2010/139278公开了负载药物的水包油乳剂的制备方法，所 述乳剂包含憐脂酷胆碱作为表面活性剂，包含a-生育酪乙酸醋作为抗氧化剂。然而，该组 合物在水性流体中不形成液晶，并且进一步与本发明在下述方面不同：使用憐脂酷胆碱作 为负责溶解到油相火在水相中分散的表面活性剂，使用a-生育酪乙酸醋作为抗氧化剂。
[0014] 韩国专利公布号10-2011-0056042公开了一种纳米分散体形式的肿瘤祀向药物 组合物，其包含抗癌药作为药理学活性物质，二价或=价过渡金属或碱±金属离子，和油， W及透明质酸或其盐。其进一步描述所述油可W是a-生育酪或其盐，而所述表面活性剂 是脱水山梨醇单油酸醋。由于所述组合物具有通过沉淀纳米分散液得到的纳米颗粒的最终 形式，其与本发明形成液晶的组合物不同。另外，二价或=价过渡金属或碱±金属离子起作 用将透明质酸或其盐缔合到所述纳米颗粒上表面上。
[0015]国际专利公布号WO2005/048930记载了一种可注射组合物，其包含表面活性剂、 溶剂和有益试剂，其中当暴露于亲水性环境时，所述表面活性剂和溶剂形成粘稠的凝胶，并 且所述有益试剂分散或溶解在凝胶中。憐脂或PEG化的憐脂用作在亲水性环境中形成粘稠 凝胶的表面活性剂，而乙醇或生育酪作为疏水溶剂。因此，所述在疏水环境中形成粘稠凝胶 的的组合物与本发明的当暴露于水性流体时变成液晶的组合物不同。
[0016] 国际专利公布号2010/108934公开了一种囊泡药物递送系统，其包含至少一种包 绕至少一个水性腔的脂双层；至少一种包含在水性腔中的干扰核糖核酸（SiRNA)分子；和 至少一种包埋在所述脂双层中的疏水性药物物质，W及任选地选自胆酱醇、聚乙二醇（PEG) 和生育酪的药用赋型剂。然而，憐脂酷胆碱与赋型剂生育酪在暴露于水性流体后不能形成 液晶，运不同于本发明。
[0017] 在国际专利公布号WO2005/049069中，一种可注射的储库凝胶组合物包括凝胶 赋型剂（gelvehicle)，其包含可生物蚀解的、生物相容的聚合物和水不混溶的溶剂，并且 使用调节释放模式和稳定有益试剂的赋型剂（excipient)。特别的赋型剂是抑改变剂，包 括无机盐、有机盐，及其组合，和抗氧化剂，包括d-a-生育酪乙酸醋和cQ-a-生育酪乙酸 醋。然而，在本发明中不存在作为组合物的基本物质的可生物蚀解的、生物相容的PLGA。与 本发明的另一个区别在于使用金属盐作为pH改变剂，使用生育酪乙酸醋作为抗氧化剂。
[0018] 国际专利公布号WO2005/110360记载了一种脂质组合物，其包含至少一种生物 活性化合物，含有憐脂酷胆碱的膜脂质，具有的液晶相转变溫度低于40°C，至少一种混溶性 药用有机溶剂，药用载体液和其他适于注射目的的添加剂。当暴露于水性环境时，该组合物 转化为液晶状态的粘性脂质基质，由此能够允许生物活性化合物的逐渐释放。然而，在该组 合物中起重要作用的物质是膜脂质，其不同于本发明的液晶形成剂。
[0019] 国际专利公布号WO2008/139804介绍了一种低分子量含药纳米颗粒，其具有带 负电荷的基团，该负电荷基团通过用金属离子疏水处理化y化ophobizing)具有负电荷基 团的低分子药物并将疏水处理的产物与PLGA再反应而产生。然而，与本发明的不同在于在 PLGA纳米颗粒的制备中使用过量的有机溶剂，W及在药物的疏水处理中使用金属离子。另 夕F，该组合物具有仅针对低分子量带负电荷的药物的有限应用，并且在体内药物释放行为 中完全没有提及。
[0020] 发明的公开内容 [00川技术问题
[0022] 因此，本发明的目的是基于从脂质液相到液晶的相变提供持续释放脂质预浓缩 物，W允许阴离子药理学活性物质的持续释放，通过二价或多价金属盐与所述阴离子药理 学活性物质之间的离子相互作用而增强持续释放。
[0023] 本发明的另一个目的是提供持续释放脂质预浓缩物，其在存在二价或多价金属盐 的情况下仍保持稳定性和生物降解性。
[0024] 问题的解决方案
[00巧]根据其一个方面，本发明提供一种持续释放脂质预浓缩物，其包含：a)至少一种 液晶形成剂；b)至少一种憐脂；C)至少一种液晶硬化剂；和d)至少一种二价或多价金属 盐，其在不存在水性流体时作为脂质液相存在并且在暴露于水性流体后形成液晶。
[0026] 根据其另一个方面，本发明提供一种药物组合物，其包含e)至少一种阴离子药理 学活性物质加上所述持续释放脂质预浓缩物，其中所述阴离子药理学活性物质由于与所述 持续释放脂质预浓缩物的二价或多价金属盐的离子相互作用而表现出增强的持续释放。