作为抗肥胖症剂的肌-肌醇三焦磷酸的制作方法
【专利说明】作为抗肥胖症剂的肌-肌醇H焦磯酸 阳OOU 优先权
[0002] 本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请第61/792, 367号的优先权权 益，该临时申请的内容通过引用W其整体并入本文。
技术领域
[0003] 本发明设及治疗和预防重量相关疾病（包括肥胖症和过重）。
[0004] 发明背景 阳〇化]肥胖症和过重及相关疾病，是当今世界中主要的健康问题。
[0006] 肥胖症是指其中脂肪组织（体脂肪）由于例如在很长一段时间内的比能量消耗更 高的能量摄取而被全身性地积累的医学病况。肥胖症可能导致各种相关疾病，例如动脉硬 化。
[0007] 已经尝试许多用于预防肥胖症的治疗方法，但运些方法已被证明是不令人满意 的。例如，一些使用激素或促代谢物的药物疗法遭受蛋白质与脂肪的非选择性分解。而且， 食欲抑制剂和消化酶抑制剂遭受例如神经症状和腹泻的副作用的问题。
[0008] 因此，仍然需要用于治疗肥胖症及相关疾病的更有效的且更可及的方法。
[0009] 发明概述
[0010] 因此，本发明提供包括肌醇-S焦憐酸（ITPP和与口PP相关的化合物）的用于治 疗和/或预防肥胖症及相关疾病。
[0011] 在一些方面，本发明提供包括施用ITPP(和与口PP相关的化合物）的治疗方法 和/或口PP(和与口PP相关的化合物）在肥胖症和过重及相关病况的治疗中或在用于肥 胖症和过重及相关病况的药物的制造中的用途。例如，在一些实施方案中，本发明提供了 ITPP(和与口PP相关的化合物）用于例如通过影响脂肪组织诱导重量损失和/或防止重 量增加的用途。在一些方面，本发明提供了在已进行或将进行消化系统手术的患者；大于约 80-100磅过重的患者；具有大于约35的BMI的患者；或具有与肥胖症有关的健康问题的患 者中，包括施用口PP(和与口PP相关的化合物）的治疗方法和/或口PP(和与口PP相关的 化合物）用于诱导重量损失或防止重量增加的用途。例如，在一些实施方案中，ITPP(和与 口PP相关的化合物）是肥胖症和过重的主要疗法，而在其他实施方案中，它是包括例如限 制性手术和吸脂术的其他标准疗法的佐剂。在一些方面，ITPP(和与口PP相关的化合物） 甚至在基本不改变卡路里摄取的患者中诱导重量损失或防止重量增加。例如，患者可能消 耗多于约2400卡路里/天，仍不损失重量或不会增加重量。
[0012] 附图简述 阳01引图1示出口PP对防止重量增加的影响。使用了S十只小鼠（每组10只小鼠）。HFD(高脂饮食，菱形）和口PP溶液被良好地耐受（方形为HFD+ITP巧。在实验开始后70 天，进食H抑的动物已增加每只动物约IOg的重量（至每只小鼠~40g的重量），其是口PP 治疗组和具有此年龄的对照动物（每只小鼠~30g的重量）的=分之一之多。=角形表示 对照（正常食物）。Y轴是Ba化/c小鼠的重量（g)，X轴是W天表示的时间。
[0014] 图2也示出ITPP对防止重量增加的影响。使用S+只小鼠（在第30天，每组10 只小鼠）。H抑和口PP被良好地耐受。在实验开始后70天，喝水的进食H抑的动物已增加 重量约30%至每只小鼠~40g的重量（菱形，顶部曲线）。而对照小鼠（方形，底部曲线， 在第30天）和HFDATPP消耗者（S角形，中间曲线，在第30天）没有增加显著性重量并 保持低于约30g的重量，HFD/水Y轴是Ba化/c小鼠的重量（g)，X轴是W天表示的时间。
[0015] 图3示出喝纯水（方形）或每升具有IOg口PP的水（菱形）的过重的Ba化/c-小 鼠（每组5只，取自第二实验）。两组均接受正常小鼠的食物。经口PP治疗的小鼠比未治 疗的组损失多得多的重量。Y轴是Ba化/c小鼠的重量（g)，X轴是W天表示的时间。
[0016] 详细描述
[0017] 本发明部分基于W下发现JTPP可用于治疗肥胖症或过重。例如，在一些方面，本 发明显示口PP在不减少卡路里下防止重量增加，并导致重量损失或大幅减少重量增加的 迹象。
[0018] 在一些方面，本发明提供包括施用口PP的治疗方法和/或口PP在肥胖症和过重 及相关病况的治疗中或在用于肥胖症和过重及相关病况的药物的制造中的用途。
[0019] ITPP("肌醇-S焦憐酸"或"肌醇六憐酸S焦憐酸"或"IHP-S焦憐酸"或 "0XY111A")是指具有S个内部焦憐酸环的肌醇六憐酸，如例如在美国专利8, 178, 514中所 述，其内容通过引用W其整体并入本文。在各种实施方案，使用口PP的酸和盐（和与口PP 相关的化合物）。在一些实施方案中，ITPP(和与口PP相关的化合物）是阴离子。口PP的 对应物质可W是反离子和口PP与是酸或盐的反离子的组合。ITPP(和与口PP相关的化合 物）的反离子可W包括，但不限于，阳离子氨物质，包括质子；单价无机阳离子，包括裡，钢 和钟；二价无机阳离子，包括儀、巧、儘、锋、铜和铁；多价无机阳离子，包括铁；季氮物质，包 括锭、环庚基锭、环辛基锭、N，N-二甲基环己基锭和其他有机锭阳离子；硫鐵物质，包括S 乙基硫鐵等有机硫鐵化合物；有机阳罔子，包括化晚鐵、赃晚鐵、赃嗦鐵、奎宁环鐵、化咯鐵、 =赃嗦鐵和其他有机阳离子；聚合阳离子，包括低聚物、聚合物，肤、蛋白质、荷正电的离聚 物和具有硫鐵、季氮和/或在聚合物的侧基、链端、和/或主链中含有机金属物质的其他大 分子物质。说明性的口PP盐是口PP的单巧四钢盐或包含15-25mol%巧和75-85mol%钢 的口PP钢和口PP巧的混合物。
[0020] 本发明不限于是纯粹的离子性的配对；事实上，本领域熟知的是成对的离子可 W证实在该对的两个组成部分之间的一定程度的共价键或配位键特征。本发明组合物的 ITPP(和与口PP相关的化合物）酸和盐可W包含单一类型的反离子或可包含混合的反离 子，并且可任选地包含口PP是其中之一的阴离子的混合物。所述组合物可任选包括冠酸、 穴酸和其他能够馨合或络合反离子的物质。所述组合物可类似地任选包括酸性大环或其他 能够通过氨键或其他分子吸引力络合口PP(和与口PP相关的化合物）的物质。
[0021] 在各种实施方案中，ITPP(和与口PP相关的化合物）可WW各种异构体存在。在 一些实施方案中，口PP是肌-肌醇（顺式-1,2, 3, 5-反式-4, 6-环己烧己基），而本发明 还提供了口PP中的任何肌醇异构体（例如天然存在的整-肌醇、手性-肌醇、粘-肌醇和 新-肌醇异构体的=焦憐酸醋，W及异-肌醇、表-肌醇和顺-肌醇异构体的=焦憐酸醋）。 阳02引制备口PP的酸和盐的方法描述于美国专利第7, 084, 115号中，该专利的全部内容 通过引用并入本文。此外，口PP可W由前药体内形成，例如通过醋（例如烷基醋）的酶切 割或通过例如甲苯基横酷基的离去基团的替代。
[0023] 另外提供的是通过混合口PP(和与口PP相关的化合物）的钢盐和巧盐W及其药 学上可接受的佐剂、稀释剂、载体或赋形剂来制备口PP(和与口PP相关的化合物）的药物 组合物的方法。在一些实施方案中，通过将肌醇S焦憐酸钢盐与化Clz混合获得口PP的钢 盐与巧盐的混合物。
[0024] 在一些实施方案中，如上面提到的，本发明还涵盖治疗方法和如本文所述的与 口PP相关的化合物的用途。例如，在一些实施方案中，本发明提供包括包含通过结构： nC+A"表示的化合物的药物组合物的治疗方法和用途，其中：(T对于每次出现而言独立地表 示碱金属阳离子（例如，钢离子、裡离子、钟离子等）、碱±金属阳离子（例如，儀离子或巧离 子）或锭阳离子;A表示阴离子部分（例如憐酸化肌醇；IHP，其中所述IHP的两个憐酸基形 成内部焦憐酸环；IHP，其中所述IHP的4个憐酸基形成两个内部焦憐酸环；IHP，其中所述 IHP的6个憐酸基形成S个内部焦憐酸环；并且n是在1至10 (含）（例如1、或2、或3、或 4、或5、或6、或7、或8、或9、或10)的范围内的整数。在各种实施方案，(T是钢离子且A"是 憐酸化肌醇；或(T是钢离子且A"是憐酸化肌醇，其中所述憐酸化肌醇具有一个内部焦憐酸 环；或(T是钢离子且A"是憐酸化肌醇，其中所述憐酸化肌醇具有两个内部焦憐酸环；或C+ 是钢离子且A"是憐酸化肌醇，其中所述憐酸化肌醇具有=个内部焦憐酸环；或(T是钢离子 且A"为IHP;或C+是钢离子且An为IHP，其中所述IHP的两个憐酸基形成内部焦憐酸环； 或(T是钢离子且A"为IHP，其中所述IHP的4个憐酸基形成两个内部焦憐酸环；或(T是钢 离子且A"为IHP，其中所述IHP的6个憐酸基形成S个内部焦憐酸环。 W25] 在又其他的实施方案中，与ITPP相关的化合物是在美国专利公布第 2008/0200437号、国际专利公布第WO2012/045009号和美国专利申请系列第13/897, 113 号中陈述的那些，它们的内容通过引用W其全部并入本文。例如，在一些实施方案中，与 口PP相关的化合物是基于口PP的，其被改变W具有W下中的一个或多个：衍生的憐酸基径 基（例如选自烷氧基（-0R)或酷基氧基（-0C0R)，其中R选自烷基、芳基、酷基、芳烷基、締 基、烘基、杂环基、碳环、氨基、酷基氨基、酷胺基、烷基硫基、横酸根、烷氧基、横酷基或亚讽 或盐衍生物）；呈各种构象的肌醇（例如，顺-肌醇、表-肌醇、异-肌醇、粘-肌醇、新-肌 醇、整-肌醇、（+)手性-肌醇或（-)手性-肌醇）；肌醇对于另一部分的取代（例如是含化 喃糖或巧喃糖单元的单-、二-或寡糖（例如葡萄糖、甘露糖或半乳糖、薦糖或乳糖）的多憐 酸或焦憐酸衍生物的化合物）；或其药学上可接受的盐、立体异构体、端基异构体、溶剂化 物和水合物。
[0026] 在一些实施方案中，所述与口PP相关的化合物是1,6:3,4-双-阳-化3-二 甲氧基下烧-2,3-二基）]-2, 5-二-0-甲基-肌-肌醇；2,5-二-0-甲基-肌-肌醇； 1，3, 4, 6-(2, 5-二-0-甲基-肌-肌醇）四憐酸八节醋；1，3, 4, 6-(2, 5-二-0-甲基-肌-肌 醇）四憐酸四钢；1, 6:3, 4-双-[0-化3-二甲氧基下烧-2, 3-二基）]-2, 5-二-〇-乙 基-肌-肌醇；2, 5-二-0-乙基-肌-肌醇；1，3, 4, 6-化5-二-0-乙基-肌-肌醇）四憐 酸八节醋；1，3, 4, 6- (2, 5-二-0-乙基-肌-肌醇）四憐酸四钢；1，6:3, 4-双-阳-(2, 3-二 甲氧基下烧-2, 3-二基）]-2, 5-二-0-下基-肌-肌醇；2, 5-二-0-下基-肌-肌醇； 1，3, 4, 6- (2, 5-二-0-下基-肌-肌醇）四憐酸八节醋；1，3, 4, 6- (2, 5-二-0-下基-肌-肌 醇）四憐酸四钢；2, 5-二-0-苄基-1，6:3, 4-双-阳-化3-二甲氧基下烧-2, 3-二 基）]-肌-肌醇；2, 5-二-O-苄基-肌-肌醇；1，3, 4, 6-化5-二-O-苄基-肌-肌醇）四 憐酸八节醋；1，3, 4, 6-肌-肌醇四憐酸四钢；1，3, 5-S化4, 6-S-0-下酷基-肌-肌醇） S憐酸六节醋；1，3, 5- (2, 4, 6-S-0-下酷肌-肌醇）S憐酸六钢；肌-肌醇2, 4, 6S(憐 酸二节醋）的原甲酸醋；肌-肌醇2, 4, 6-S憐酸六钢的原甲酸醋；整-肌醇六（憐酸二节 醋）；整-肌醇六憐酸六S乙基锭；整-肌醇1，2:3, 4:5, 6-S焦憐酸六S乙基锭；或整-肌 醇1，2:3, 4:5, 6-S焦憐酸六钢。
[0027] 在一些实施方案中，所述与口PP相关的化合物是1-0-甲基-a-葡萄糖2, 3, 4-S 憐酸、1-0-甲基-a-甘露糖2, 3, 4-S憐酸、a-葡萄糖1，2, 3, 4-四憐酸、0-葡萄糖 1，2, 3, 4-四憐酸、a-甘露糖1，2, 3, 4-四憐酸、0 -甘露糖1，2, 3, 4-四憐酸、a-半乳 糖1，2, 3, 4-四憐酸、0 -半乳糖1，2,