度骨化醇喷雾制剂及其制备方法
【专利说明】
[0001]
技术领域
[0002] 本发明属于度骨化醇制剂领域，涉及到一种度骨化醇喷雾制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0003] 度骨化醇是一种具有生物活性的维生素D2类似物，生理活性强，微量即能产生非 常强烈的生理效应，在肝脏中代谢，对骨骼和肠道的影响较小。度骨化醇主要作用于甲状旁 腺，能有效地抑制全段甲状旁腺激素（iPTH)的分泌，较小程度增加血钙和血磷浓度。2000 年，度骨化醇被FDA批准用于降低进行性慢性肾透析的SHPT患者的iPTH水平。与骨化三 醇相比，高钙血症和高磷血症的发生率低更加安全有效，是骨化三醇和阿法骨化醇的升级 换代产品。
[0004] 目前，度骨化醇的主要制剂形式是软胶囊剂和注射剂。剂型比较单调，且生产周期 较长、生产工艺复杂、制剂的物理稳定性较差，辅料(软胶囊内填充的植物油）稳定性较差。 注射剂的依从性较低。对于某些特殊人群，如婴幼儿或老年人，软胶囊存在吞咽困难问题， 即使切破胶囊，挤出内部药液，亦会产生油腻等不适口感。
[0005] 为此，开发一种生产过程简单，服用方便、口感良好、分剂量准确的制剂是非常有 意义的。
[0006] 近二十年来，美国Mayor制药公司基于美国专利US4525341成功研发出的数十个 喷雾剂，在美国市场上畅销不衰。国内，截止2008年3月底，国家食品药品监督管理总局 (SFDA)颁发了 45个品种的中药喷雾制剂注册证，其中16个已经上升为国家标准。但是这 些喷雾制剂药液载体多是酒精、含水酒精或水，不适用于醇制剂患者，而对于脂溶性药物则 容易形成多相分散体系，造成使用困难和给药剂量不准确。
【发明内容】
[0007] 本发明提供一种度骨化醇喷雾制剂及其制备方法，这种喷雾制剂具有良好的药剂 学性能和良好的稳定性，生产过程简单，使用方便，患者容易接受。本发明经过多次试验研 究，解决的是一种脂溶性药物度骨化醇的喷雾制剂及其制备方法，采用的是油脂性载体，少 量或微量乙醇，可适用于醇制剂敏感患者。
[0008] 本发明的提供一种度骨化醇喷雾制剂及其制备方法，其包含药液和喷雾装置，其 中药液由以下重量百分比的组分制成： 度骨化醇 0? 0005%-0. 0050% 油脂性载体95%_99% 乙醇 1%-5% 抗氧剂 0. 01%_0. 02% 表面活性剂0. 〇1%-〇. 5% 增粘剂 0? 01%-0. 5% 矫味剂 适量 优化处方为： 度骨化醇 0. 0025% 油脂性载体97% 乙醇 2% 抗氧剂 〇. 02% 表面活性剂0. 3% 增粘剂 〇. 6% 矫味剂 适量 在其中一些实施方案，本发明所述的度骨化醇喷雾剂，其中，所述油脂性载体是指中链 脂肪酸甘油酯； 在其中一些实施方案，本发明所述的度骨化醇喷雾剂，其中，所述油脂性载体是指 C8-C12脂肪酸的甘油一酯、二酯或三酯中的一种、或多种混合物； 在其中一些实施方案，本发明所述的度骨化醇喷雾剂，其中，所述油脂性载体是指辛酸 /癸酸甘油三酯； 在其中一些实施方案，本发明所述的度骨化醇喷雾剂，其中，所述药液中含有少量或微 量无水乙醇。
[0009] 在其中一些实施方案，本发明所述的度骨化醇喷雾剂，其中，所述抗氧剂是自亚硫 酸钠、焦亚硫酸钠、维生素C、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚、抗坏血酸棕榈酸酯、a -生 育酚和没食子酸丙酯中的一种或几种。
[0010] 在其中一些实施方案，本发明所述的度骨化醇喷雾剂，其中，所述表面活性剂是 十二烷基苯磺酸钠、硫酸化蓖麻油、苯扎氯铵、苯扎溴铵、天然卵磷脂、聚山梨酯、脂肪酸山 梨坦中的一种或几种。
[0011] 在其中一些实施方案，本发明所述的度骨化醇喷雾剂，其中，所述增粘剂是甘油、 丙二醇、PEG200、PEG400中的一种或者几种。
[0012] 在其中一些实施方案，本发明所述的度骨化醇喷雾剂，其中，所述矫味剂是甜菊 苷、糖精钠、阿司帕坦、苹果香精、桔子香精、牛奶巧克力香精、薄荷油、阿斯巴甜中的一种或 者几种。
[0013] 该喷雾剂制备方法包括以下步骤： 1) 称取处方量的原辅料，分别过200-300目筛备用； 2) 氮气保护、搅拌条件下，往油脂性载体中加入过筛后的抗氧剂，表面活性剂，搅拌时 间30-50分钟。
[0014] 3)氮气保护条件下，用乙醇溶解过筛后度骨化醇； 4)氮气保护条件下，混合3、4所得溶液，再加入过筛后的矫味剂、增稠剂，混匀后，装入 充氮瓶体即得。
[0015] 该方法可以优化为以下步骤： 1) 称取处方量的原辅料，分别过300目筛备用； 2) 氮气保护、搅拌条件下，往油脂性载体中加入过筛后的抗氧剂，表面活性剂，搅拌时 间30分钟。
[0016] 3)氮气保护条件下，用乙醇溶解过筛后度骨化醇； 4)氮气保护条件下，混合3、4所得溶液，再加入过筛后的矫味剂、增稠剂，混匀后，装入 充氮瓶体即得。
【具体实施方式】
[0017] 以下为本发明的【具体实施方式】，实施例是为进一步描述本发明而不是限制本发 明。凡与本发明等效的技术方案均属于本发明的保护范围内。
[0018] 实施例1度骨化醇喷雾制剂及其制备方法 度骨化醇 0. 0025% 中链脂肪酸甘油三酯 97% 无水乙醇 2% BHA ：BHT (1:1) 0.02% 硫酸化蓖麻油 〇. 3% 甘油 0.6% 薄荷油 0.08% 制备过程：称取处方量的原辅料，分别过300目筛备用。氮气保护、搅拌条件下，往MCT 中加入过筛后的BHA和BHT，以及硫酸化蓖麻油，搅拌时间30分钟，同时用无水乙醇溶解度 骨化醇，混合上述溶液后，再加入薄荷油、甘油，混匀后装入充氮瓶体即得。
[0019] 实施例2度骨化醇喷雾制剂及其制备方法 度骨化醇 0. 0025% 菜轩油 95% 无水乙醇 4% a -生育酚 0? 02% 吐温20 0. 3% 丙二醇 0.6% 牛奶巧克力香精 适量 制备过程：称取处方量的原辅料，分别过300目筛备用。氮气保护、搅拌条件下，往菜籽 油中加入过筛后的a-生育酚、以及吐温20,搅拌时间40分钟，同时用无水乙醇溶解度骨化 醇，混合上述溶液后，再加入牛奶巧克力香精、丙二醇，混匀后装入充氮瓶体即得。
[0020] 实施例3度骨化醇喷雾制剂及其制备方法 优化处方为： 度骨化醇 0. 0025% Labrafac CC 97% 无水乙醇 2% 抗坏血酸棕榈酸酯 0. 02% 天然卵磷脂 〇. 3% PEG200 0.6% 甜菊苷 0.08% 制备过程：称取处方量的原辅料，分别过300目筛备用。氮气保护、搅拌条件下，往 Labrafac CC中加入抗坏血酸棕榈酸酯、天然卵磷脂，搅拌时间30分钟，同时用无水乙醇溶 解度骨化醇，混合上述溶液后，再加入甜菊苷、PEG200,混匀后装入充氮瓶体即得。
[0021] 实验例1--制剂学性质考察 按照2015版四部0112项下规定考察3个实施例样品，均用0.1 mL的喷雾栗，测定每瓶 总喷次、每喷喷量、每喷主药含量、递送剂量均一性、微细尚子剂量，结果见表1。由表1可知 本发明符合规定 表1样品的制剂学性质考察结果
实验例2-一喷雾均匀性考察 将上述实施例1-3样品装入喷雾瓶中，每瓶10mL，分别用0. 05mL、0.1 OmL喷雾栗进行喷 雾，结果见表2。由表2可知，本发明用不同型号均可获得均匀喷雾效果。
[0022] 表2样品的均匀性考察
实验例3 样品的稳定性考察 保持密封状态下的本发明的喷雾剂，以及作为对照的国外市售hectorol软胶囊和注 射剂，在40°C恒温箱中放置3个月，分别测定0月、3月中制剂中的含量，实验结果见表3,由 表3可知，本发明实施例1-3的样品在以聚乙烯为材质的喷雾瓶和喷雾栗组成的喷雾装置 中保存，40°C的恒温箱中放置3个月后，产品具有良好的稳定性。
[0023] 表3样品的制剂学性质考察结果
【主权项】
1. 一种度骨化醇喷雾剂，其特征在于，药液由以下重量百分比的组分制成： 度骨化醇 0? 0005%-0. 0050% 油脂性载体95%-99% 乙醇 1%-5% 抗氧剂 0. 01%_0. 02% 表面活性剂0. 〇1%-〇. 5% 增粘剂 0? 01%_0. 5% 矫味剂 适量。2. 根据权利要求1所述的度骨化醇喷雾剂，其特征在于，由以下重量百分比的组分制 成： 度骨化醇 0. 0025% 油脂性载体97% 乙醇 2% 抗氧剂 〇. 02% 表面活性剂0. 3% 增粘剂 〇. 6% 矫味剂 适量。3. 根据权利要求1或2所述的度骨化醇喷雾制剂，其特征在于，所述油脂性载体是指 中链脂肪酸甘油酯。4. 根据权利要求1或2所述的度骨化醇喷雾制剂，其特征在于，所述油脂性载体是指 辛酸/癸酸甘油三酯。5. 根据权利要求1或2所述的度骨化醇喷雾制剂，其特征在于，所述药液中含有少量 或微量无水乙醇。6. 根据权利要求1或2所述的度骨化醇喷雾制剂，其特征在于，所述抗氧剂是自亚硫 酸钠、焦亚硫酸钠、维生素C、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚、抗坏血酸棕榈酸酯、a-生 育酚和没食子酸丙酯中的一种或几种。7. 根据权利要求1或2所述的度骨化醇喷雾制剂，其特征在于，所述表面活性剂是 十二烷基苯磺酸钠、硫酸化蓖麻油、苯扎氯铵、苯扎溴铵、天然卵磷脂、聚山梨酯、脂肪酸山 梨坦中的一种或几种。8. 根据权利要求1或2所述的度骨化醇喷雾制剂，其特征在于，所述增粘剂是甘油、 丙二醇、PEG200、PEG400中的一种或者几种。9. 根据权利要求1或2所述的度骨化醇喷雾制剂，其特征在于，所述矫味剂是甜菊 苷、糖精钠、阿司帕坦、苹果香精、桔子香精、牛奶巧克力香精、薄荷油、阿斯巴甜中的一种或 者几种。10. 根据权利要求1-10所述的度骨化醇喷雾制剂的制备方法，其特征在于，该方法包 括以下步骤： 1) 称取处方量的原辅料，分别过200-300目筛备用； 2) 氮气保护、搅拌条件下，往油脂性载体中加入过筛后的抗氧剂，表面活性剂，搅拌时 间30-50分钟； 3) 氮气保护条件下，用乙醇溶解过筛后度骨化醇； 4) 氮气保护条件下，混合3、4所得溶液，再加入过筛后的矫味剂、增稠剂，混匀后，装入 充氮瓶体即得。
【专利摘要】本发明属于度骨化醇制剂领域，具体涉及一种度骨化醇喷雾制剂及其制备方法，其包括药液和喷雾装置，药液中含有度骨化醇、油脂性载体、乙醇、矫味剂、抗氧剂、表面活性剂、增粘剂，喷雾装置包括手动喷雾泵和瓶体。本发明的喷雾剂具有良好的稳定性，生产过程简单，可控，使用方便，患者容易接受。
【IPC分类】A61K31/592, A61K47/14, A61K9/12, A61P5/20
【公开号】CN105193723
【申请号】CN201510691391
【发明人】高敬轩
【申请人】郑州泰丰制药有限公司
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2015年10月23日