一种含有阿戈美拉汀的冻干口服制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体而言，涉及一种含有阿戈美拉汀的冻干口服制剂 及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿戈美拉汀（agomelatine)属于褪黑素类似物，是首个褪黑素受体激动剂，也是 5-羟色胺受体拮抗剂。动物试验与临床研究表明，该药具有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律 及调节生物钟作用，同时其不良反应少，对性功能无不良影响，也未见撤药反应。本品临床 上用于治疗成人严重抑郁症发作。
[0003]阿戈美拉汀化学名称为N-[2-(7-甲氧基萘-1-基）乙基]乙酰胺，其化学结构式 如下所示：
[0004]阿戈美拉汀由法国Servier公司研制，其片剂于2009年2月在欧盟获得了上市批 准，其商品名为Valdoxan?/Thymanax?。阿戈美拉汀片(维度新)在中国于2011年4月2日 获得进口批准，其批准制剂为普通片剂，采用直压法制备，辅料为乳糖一水合物，玉米淀粉， 聚维酮K30,羧甲淀粉纳、硬脂酸及硬脂酸镁、二氧化硅、薄膜包衣粉等。
[0005] 其溶解性在生理pH值范围基本无变化，在0?lmol/L盐酸溶液，pH值4. 5醋酸盐缓 冲液，PH值6. 8磷酸盐缓冲液，水中几乎不溶。按照BCS指南，阿戈美拉汀被认为是BCS II 级化合物(低溶解性和高渗透性)，因此，其不易崩解，在口腔内释放药物速度较慢，若完全 依赖胃部环境使其溶解并在肠道环境吸收，这个吸收过程时间较长而不利于患者在极短时 间（约30分钟）内达到控制效果。
[0006] 同时，抑郁病人由于病情的不同，可能会出现服用普通片剂困难的情况，在服用过 程中需要用水送服，如果服用不当可能引起食道不适感，影响病人的情绪，对临床治疗有影 响。因此，开发一种不需要水送服，快速服用的药剂，对于抑郁患者是非常必要。
【发明内容】
[0007] 为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种含有阿戈美拉汀的冻干口服制剂 及其制备方法，以将阿戈美拉汀制备成冻干口服制剂，使其在口腔或胃内可以快速崩解，一 般不超过15秒就能够完全崩解开，以加快药物的溶出速度及提高生物利用度；而且该冻干 口服制剂无需水就可以在口腔内崩解，因此无需用水送服，以提高临床患者的依从性。
[0008] 本发明是采用以下方式实现的： 一种含有阿戈美拉汀的冻干口服制剂，包括以下组分：阿戈美拉汀12. 5~25mg，粘合剂 l~6mg，冻干骨架支撑剂5~20mg，调味剂0? 001~0. 81m。
[0009] 冻干口服制剂是指将主药和辅料定量分装在一定的模具中，冻干除去水分而制得 高孔隙率固体制剂。
[0010] 采用冻干法生产的固体口服制剂的优势在于片剂重量轻；水分含量小，有利于药 物的稳定性；而且其崩解速度快，仅需要几秒就能够完全崩解开，从而使药物可以快速地溶 出而被快速吸收；同时，采用冻干法生产的冻干制剂无需要水就可以在口腔内崩解，从而使 部分药物可以通过口腔粘膜转远，实现胃前吸收以及无水送服。
[0011] 因此，上述含有阿戈美拉汀的冻干口服制剂，可以在口腔或胃内可以快速崩解，加 快了药物的溶出速度，使阿戈美拉汀通过黏膜转运，实现了阿戈美拉汀的胃前吸收以及无 水送服，缩短了阿戈美拉汀的崩解、吸收时间，从而提高了生物利用度以及临床患者的依从 性。
[0012] 同时，通过调味剂可以除去药物的苦味，从而提高患者的服用药物的口感。
[0013] 上述阿戈美拉汀的用量为12. 5~25mg，优选为18mg;上述粘合剂的用量为l~6mg， 优选为3. 5mg，上述冻干骨架支撑剂的用量为5~20mg，优选为12. 5mg;上述调味剂的用量为 0? 001~0. 81m，优选为 0? 4mg。
[0014] 进一步，所述阿戈美拉汀的粒径分布为D9Q< 50. 983Mm。
[0015] D9。是指一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径。它的物理意义是 粒径小于它的颗粒占90%。
[0016] 为了使上述冻干口服制剂更易崩解，溶出，以及使药物的服用口感更好，上述阿戈 美拉汀的粒径分布为D 9qS 50. 983Mm。
[0017] 粒径分布为DmS 50. 983Wii的阿戈美拉汀的粒径较小，因而有利于冻干口服制剂 中阿戈美拉汀的崩解及溶出；同时，粒径分布为D9qS 50. 983Mffl的阿戈美拉汀，由于其粒径 较小，因此其崩解后服用的口感更加细腻，不会产生砂粒感。
[0018] 进一步，所述粘合剂为药用明胶、水解明胶和黄原胶中的至少一种，所述冻干骨架 支撑剂为D-甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡糖糖和一水乳糖中的至少一种，所述调味剂为阿司 帕坦、无水枸橼酸、三氯蔗糖、甜菊甙、酒石酸和富马酸中的至少一种。
[0019] 进一步，所述冻干口服制剂的崩解时间小于15秒，水份含量小于2%。
[0020] 一种含有阿戈美拉汀的冻干口服制剂的制备方法，用于制备上述的冻干口服制 剂，包括以下步骤： A. 将处方量的调味剂溶解于适量纯化水后，加入冻干骨架支撑剂和粘合剂，并搅拌至 溶解；再加入阿戈美拉汀原料药，并继续搅拌至溶解，得到药液； B. 将步骤A中经充分搅拌的所述药液进行静置，并采用超声进行脱气；将脱气后的药 液分别包装灌注于每个铝箱泡罩模具中，并在_40°C ~_120°C环境中速冻成型后转移至冷 冻干燥机中进行冷冻干燥，使水分含量〈2%，得到冻干口服制剂； C. 将经步骤B干燥后的所述冻干口服制剂采用铝箱进行快速热封包装。
[0021] 通过上述方法，将阿戈美拉汀与冻干制剂辅料溶于纯化水后进行冷冻干燥，使包 装灌注于每个铝箱泡罩模具中的药液中的纯化水升华，从而将冻干口服制剂的水份含量降 低到2%以下。
[0022] 通过步骤C，采用铝箱进行快速热封包装，从而可以有效地防止冻干口服制剂在贮 藏过程中因吸潮而影响冻干口服制剂的稳定性、崩解度以及其品质。
[0023] 进一步，步骤B中的所述冷冻干燥包括第一阶段、第二阶段、第三阶段以及第四阶 段； 所述第一阶段的干燥温度为_50°C ~_25°C，干燥时间为3h ;所述第二阶段的干燥温度 为-20°C ~-5°C，干燥时间为3h ;所述第三阶段的干燥温度为10°C ~35°C，干燥时间为I. 5h ; 所述第四阶段的干燥温度为40°C，干燥时间为0. 5h。
[0024] 通过分段升温，使得冻干口服制剂中的水份更加容易升华而除去，因此有利于降 低冻干口服制剂的水份含量，从而使冻干口服制剂更加稳定。
[0025] 进一步，所述冷冻干燥采用真空冷冻干燥，所述真空冷冻干燥的真空度为 10~20Pa。
[0026] 在冷冻干燥过程中，为了更加有效地降低冻干口服制剂中水份的含量，上述冷冻 干燥采用真空冷冻干燥。在冷冻干燥时，对环境进行抽真空，使环境的真空度达到10~20Pa， 从而更加有利于水份的升华、挥发，使冻干口服制剂中的水份含量更低。
[0027] 进一步，步骤B中采用液氮喷雾技术进行速冻成型。
[0028] 为了使包装灌注于每个铝箱泡罩模具中的药液能够速冻成型，优选地，采用液氮 喷雾技术进行速冻成型，液氮的温度为_80°C。
[0029] 液氮喷雾技术为现有技术，本发明为了使包装灌注于每个铝箱泡罩模具中的药液 能够速冻成型而采用了相应的技术。
[0030] 进一步，步骤A中所述的阿戈美拉汀原料药经过气流粉碎技术粉碎，粒径分布为 D90S 50. 983Mm。
[0031] 阿戈美拉汀原料药可采用多种方式进行粉碎，使其粒径分布为D9qS 50. 983Mffl。优 选地，采用气流粉碎技术对阿戈美拉汀原料药进行粉碎。通过气流粉碎技术粉碎的阿戈美 拉汀原料药，其粉碎效果较理想。
[0032] 本发明的有益效果： 本发明通过将阿戈美拉汀与冻干制剂辅料溶于纯化水后进行冷冻干燥，制备成含有阿 戈美拉汀的冻干口服制剂。由于该冻干口服制剂可以在口腔或胃内可以快速崩解，加快了 药物的溶出速度，使阿戈美拉汀通过黏膜转运，实现了阿戈美拉汀的胃前吸收以及无水送 月艮，缩短了阿戈美拉汀的崩解、吸收时间，从而提高了生物利用度以及临床患者的依从性。
【附图说明】
[0033] 图1为实施例2中所述的采用气流粉碎技术后的阿戈美拉汀原料药的粒径分布 图。
【具体实施方式】
[0034] 实施例1 本实施例提供了含有阿戈美拉汀的冻干口服制剂，其处方如下表1所示。
[0035] 表I 上述处方中的调味剂可以单独为阿司帕坦或无水枸橼酸中的一种，用量为 0. 001mg~0. 81mg。优选地，上述调味剂包括阿司帕坦和无水枸橼酸，其中，阿司帕坦位于甜 味调节剂，无水枸橡酸作为酸味调节剂。
[0036] 容易理解的，根据实际使用情况，上述冻干制剂辅料还可以采用其他同类辅料代 替，上述辅料的用量可以进行适当的调整，以满足组分的药