美托洛尔缓释组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物的缓释组合物，具体涉及美托洛尔缓释组合物及其制备方法，本 发明还涉及含有美托洛尔缓释组合物和氢氯噻嗪的药用组合物的联合产品。
【背景技术】
[0002] 心血管疾病是一类严重危害人类健康的疾病，近年来，随着人类生活水平的不断 提高，在世界范围内，该类疾病的发病率和死亡率都呈明显上升态势。高血压是当今世界最 常见的心血管疾病之一，它是一种长期慢性病，其可以引发全身细小动脉在初期发生痉挛 而在后期发生动脉粥样硬化，进而引起心肌梗死、脑卒中及肾衰竭等重要器官的病损，严重 威胁人类的健康和生命。高血压的患病率达10%左右，有的发达国家甚至达到20%，据统 计，全球有高血压患者超过10亿人。我国现已成为高血压发病率较高的国家，近20年中发 病率一直以较大的比例上升。今后，随着社会生活节奏的不断加快，体力劳动日益减少，饮 食结构趋于高热高脂，高血压患者人数明显上升的趋势将会在很长时间内持续。
[0003]目前钙拮抗剂、P受体阻滞剂、ACE抑制剂、血管紧张素拮抗剂是国际降压药市场 的四大主力药物。其中P受体阻滞剂是继钙拮抗剂如氨氯地平之后排名第二的畅销药物。 玻拍酸美托洛尔（1 _异丙氨基_3_ [对-(2-甲氧乙基）苯氧基]_2_丙醇L (+)-玻拍酸盐） (式I)为第二代3 -受体阻滞剂类抗高血压药物，对心脏具有高度选择性，具有降低血压、 减慢心率、改善心肌缺血、改善心功能的作用，被广泛用于治疗高血压、冠心病、心律失常、 慢性心功能不全。
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[0005] 氢氯噻嗪（6-氯-3, 4-二氢-2H-1，2, 4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物， 式II)是一种利尿剂，噻嗪类影响肾小管的电解质再吸收机制，增加钠离子和氯离子的排 泄，氢氯噻嗪的利尿作用间接减少了血浆容积，血浆肾素的活性随之增加，醛固酮系统的活 性随之增加，Na+-K +交换增加，血清中的钾随之减少。噻嗪类利尿剂的降压机制尚不明确， 一般认为主要是排钠的作用。可单独或与其他降压药联合应用，主要用于治疗原发性高血 压。JNC 7建议氢氯噻嗪作为降压治疗的基础用药，当有两种药物联合用药时，推荐利尿剂 与ACEI或ARB或P受体阻断剂中的一种联合，联合用药时可降低氢氯噻嗪的剂量（医学 研究与教育，2012, 29(2) :69-71)。
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[0007]琥珀酸美托洛尔和氢氯噻嗪的复方制剂在抗高血压方面显示了协同作用。P受体 阻断剂通过介导减少心排出量和抑制肾素的活性而使血压降低，当P受体阻断剂和噻嗪 类的利尿剂联合用药时，对醛固酮系统活性的抑制作用减弱，所以他们的复方制剂在抗高 血压作用方面表现出协同作用，而且利尿剂的同时使用，增加了 0受体阻断剂对黑种人和 低肾素型高血压病人的作用效果（J Am Soc Hypertens, 2010, 4(2) :90 - 98)。
[0008] 专利（公开号CN103142618A)公开了一种琥珀酸美托洛尔氢氯噻嗪缓释胶囊的制 备方法，其中的美托洛尔缓释微丸采用微丸包衣技术，缓释包衣处方比较复杂，包衣处方不 够合理。采用水不溶性的包衣材料制备缓释微丸时，其成膜性好，但是渗透性差，需要与其 他水溶性的物质（下称致孔剂）联合使用，才能保证活性药物以理想的释药速率释放。但 当致孔剂为传统的亲水性高分子辅料时，能造成药物释放初期的滞后相。当该类缓释制剂 经口服遇到胃肠道消化液时，水分经控释薄膜由外渗透到膜内，溶解药物，药物逐步溶解并 逐步升高渗透压力，当渗透压力升高至一定程度时，药物开始由膜内向膜外扩散，药物释放 开始发生。因此，该类缓释制剂经口服后不能立即释放药物，需要经历一个"水份渗透、药物 溶解、渗透压形成"的"滞后"相。该类缓释制剂的这种延迟释药现象的存在，可能会影响它 的疗效（International Journal of Pharmaceutics, 2011，411:43-48)。因此，本领域仍需 要一种制备方法简便、释药理想的美托洛尔类药物缓释组合物。
【发明内容】
[0009]本发明的发明人通过付出大量创造性劳动，提供了一种释药理想且制备方法简单 的美托洛尔缓释组合物，以及包含该缓释组合物和氢氯噻嗪药用组合物的联合产品，由此 完成了本发明。
[0010] 本发明第一方面涉及美托洛尔缓释组合物，其包含空白丸芯、活性成分层和缓释 包衣层，其特征在于所述缓释包衣层中含有活性成分，其中所述活性成分选自美托洛尔游 离碱、美托洛尔光学异构体或美托洛尔药学上可接受的盐。
[0011] 在本发明中，其中所述的美托洛尔药学上可接受的盐选自美托洛尔琥珀酸盐、酒 石酸盐、富马酸、山梨酸、月桂酸、盐酸盐。
[0012] 根据本发明第一方面任一项的缓释组合物，其中所述缓释包衣层中的缓释材料 可以为本领域公知的任何缓释材料，其包括但不限于纤维素类化合物（例如乙基纤维 素）、Eudragit NE 30D、Eudragit RS 30D、Eudragit RL30D 或者它们的混合物，优选为不 同粘度水平的乙基纤维素，最优选粘度范围在9mPa.s-22mPa.S的乙基纤维素，如型号为 standardlOpremium 乙基纤维素。
[0013]根据本发明第一方面任一项的缓释组合物，其中所述的活性成分层中含有或不含 有粘合剂。
[0014]在本发明中，所述的粘合剂可以为本领域公知的任何粘合剂，其包括但不限于 淀粉浆、糖浆、聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮，PVP，如PVP K30)、甲基纤维素（MC)、乙基纤维素 (EC)、高取代的羟丙基纤维素（H-HPC)、羟丙基甲基纤维素（HPMC)、羧甲基纤维素钠、明胶、 阿拉伯胶中的一种或两种以上的混合物。在不含粘合剂对空白丸芯进行载药时，载药时间 短，载药量高，可以使药物提供恒定的释药速率。
[0015]根据本发明第一方面任一项的缓释组合物，其中所述缓释包衣层中含有一定比例 的活性成分，所含有的活性成分与任选的其它具有致孔作用的物质（例如羟丙基纤维素） 共同作为致孔剂，即该活性成分单独作为致孔剂，或者该活性成分与其它具有致孔作用的 物质（例如羟丙基纤维素）共同作为致孔剂。
[0016]在本发明中，所述其它具有致孔作用的物质是指非活性成分的致孔剂，其包括但 不限于聚乙二醇类、聚维酮、蔗糖、盐类、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、活性药物等或它们 的混合物。在本发明的实施方案中，所述其它具有致孔作用的物质为羟丙基纤维素，优选粘 度范围在75cpc-150cpc的羟丙基纤维素（HPC)，如型号为Klucel LF的羟丙基纤维素。 [0017]根据本发明第一方面任一项的缓释组合物，其中缓释包衣层中的缓释材料与致孔 剂（即缓释层中单独作为致孔剂的活性成分，或，活性成分和其它致孔剂的联合）的重量比 为 1:0. 1 ~1:0. 4,例如为 1:0. 15 ~1:0. 3,例如为 1:0. 25。
[0018]根据本发明第一方面任一项的缓释组合物，其中缓释包衣层中的活性成分与其它 具有致孔作用的物质（例如羟丙基纤维素）的重量比为1:3~3:1，例如为1:2~2:1，例 如为1:1。
[0019]根据本发明第一方面任一项的缓释组合物，其中缓释包衣增重为20%~60%，例 如为30%~50%，例如为35%~45%。
[0020] 根据本发明第一方面任一项的缓释组合物，其中活性成分层中的活性成分占缓释 组合物总重量的40 %~70 %，例如45 %~65 %，例如50 %~60 %。
[0021 ] 根据本发明第一方面任一项的缓释组合物，其中所述的空白丸芯的种类为本领域 所公知，例如选自为蔗糖丸芯、淀粉丸芯、微晶纤维素丸芯、或二氧化硅丸芯等。所述空白丸 芯可以从市售渠道购得，还可以采用挤出滚圆法、流化床法等本领域常规的方法制得。
[0022] 根据本发明第一方面任一项的缓释组合物，其中所述的空白丸芯的粒径为 200 u m ~900 u m，例如为 200 u m ~350 u m。
[0023]在本发明中，所述活性成分层还可以进一步包含其他药学可接受辅料，例如可以 是表面活性剂、崩解剂、芳香剂、甜味剂、抗粘剂、遮光剂等中的一种或多种。其中，所述的表 面活性剂包括阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂及非离 子表面活性剂，包括但不限于十二烷基硫酸钠、十六醇硫酸钠、十八醇硫酸钠、十二烷基苯 磺酸钠、二辛基琥珀酸酯磺酸钠、二已基琥珀酸磺酸钠、卵磷脂、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧 乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、氧乙烯氧丙烯聚合物、 聚氧乙烯40单硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、环氧乙烷三嵌段共聚物、环氧丙烷三嵌段 共聚物、去水山梨糖醇单棕榈酸酯（司盘-40)、脱水山梨醇单硬脂酸酯（司盘-60)、单硬 脂酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯等或它们的混合物；所述崩解剂包括但不限于微晶纤维素、 低取代羟丙基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、海藻酸、淀粉、 泡腾崩解剂等或它们的混合物；抗粘剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶，优选滑 石粉；遮光剂包括但不限于二氧化钛等；芳香剂包括但不限于薄荷香精、柠檬香精、桔子香 精、桉叶醇、丁香醇等；或甜味剂包括但不限于阿司巴甜、香兰素、山梨醇、甘露醇、人造香精 等。
[0024] 在本发明中，所述缓释包衣层还可以进一步包括增塑剂、抗粘剂、着色剂、遮光剂、 芳香剂、甜味剂等中的一种或数种。其中，所述增塑剂包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二 醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸酯和癸二酸二丁酯等或它们的混合物，优选 三醋酸甘油酯；抗粘剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶等