用于治疗急性躁狂的氨甲酰基-环己烷类的制作方法
【专利说明】用于治疗急性躁狂的氨甲酿基-环己烷类
[0001] 本申请是同名发明名称的中国专利申请第200880017360. 5号的分案申请，原案 国际申请号为PCT/HU2008/000052,国际申请日为2008年5月19日。
技术领域
[0002] 本发明涉及（硫代）_氨甲酰基-环己烷衍生物，特别涉及反式-4- {2- [4- (2, 3-二 氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基} -N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺及其药学可接受的盐在制备 用于治疗急性躁狂的药物中的应用。此外，本发明涉及治疗急性躁狂的方法，通过给予（硫 代）_氨甲酰基环己烷衍生物、特别是反式_4-{2-[4-(2, 3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙 基}-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺及其药学可接受的盐来进行。
【背景技术】
[0003] 双相情感障碍在美国影响570万成年人或在任何指定的年中均约占18岁和18 岁以上年龄人群的2. 6%，并且对我们的社会具有相当的经济影响。在1991年美国国立精 神卫生研究所进行的研究中，仅在美国据估计有$450亿的年度费用用于治疗双相情感障 碍（Wyatt R J，Henter L，Soc. Psychiatry Psychiatr. Epidemiol，30 (5)，213-9,1995)〇 在2000年，该病排在15-44岁成年人引起残疾的主要原因的第5位（World Heal th Organizat ion, World Health Report 2001，"Mental Health:New Unders tanding, New Hope.y, http: //www. who. int/whr/2001/en/2001) 〇
[0004] 双相情感障碍为一种复杂的慢性疾病，它导致显著的心境不稳和活力和行为罕见 的波动，最终造成功能障碍；它与显著的发病率和死亡率相关。其自身表现为心情和活力 从安乐感和易兴奋性改变成抑郁症和精神运动性阻抑（Goodwin和Jamison，1990 (Goodwin FK，Jamison KR. In:Manic-depressive illness. New York:Oxford University Press， 642-647,1990)，并且与显著的发病率和死亡率相关。该人群中的自杀率在所有精神病中是 最高的（Milller-Oerlinghausen 等，Lancet，359 (9302)，241-7, 2002)。分期治疗双相情感 障碍，其中每一个期对治疗的临床医师而言都是对其自身的一组挑战。双相躁狂占7种精 神病紧急情况之一。急性躁狂发作和混合发作通常与严重的行为，身体，功能和认知障碍相 关，它们均具有重要的个人和社会后果。就大部分情况而言，双相躁狂构成了需要入院的医 学急诊，以确保患者或他人的直接安全和快速症状缓解（Keck，British Medical Journal， 327(7422)，1002-3,2003)。
[0005] 目前可获得各种药理学活性剂来控制急性躁狂，包括情绪稳定剂，抗惊厥药和抗 精神病药，它们均可以作为单一疗法或联合方案使用。近年来，已经批准非典型抗精神病药 物（例如奥氮平，利培酮，喹硫平，齐拉西酮，阿立哌唑）用于治疗双相情感障碍中的躁狂。 第一代和第二代抗精神病药与情绪稳定剂联合用于急性情况，以便获得其治疗也必需要求 住院的严重激动患者的症状更为快速的控制。
[0006] 与传统药剂相比，非典型抗精神病药物的副作用分布更有利。然而，非典型抗精神 病药物与代谢副作用风险增加相关，包括体重增加，血脂异常，葡萄糖耐受不良和II型糖 尿病。由于这一增加的风险，所以FDA要求对所有非典型抗精神病药物加注糖尿病警示标 记。通常与目前可利用的双相情感障碍患者的急性躁狂的治疗选择相关的其它副作用包括 颤动，心理运动缓慢，认知受损，激动易怒，肾毒性，甲状腺功能改变和性功能障碍。
[0007] 因此，尽管在对双相情感障碍的药物治疗方面取得了巨大进展，但是目前可利用 的疗法仍然无法满足治疗需求，并且仅较低百分比的患者持续得益于治疗（Sachs，J. Clin. Psychopharmacol.，23(3 Suppl 1)，S2_8,2003)。相当大百分比的患者无法对这些治疗选 择起反应并且持续经历亚阈值症状并且甚至复发。这归因于目前可利用的药物缺乏功效， 不能耐受的副作用产生和治疗成本逐步增加（尤其是使用联合方案）。这些缺陷限制了其 适应性并且导致或促成病人不配合治疗。用于急性双相躁狂的最佳紧急和长期治疗策略尚 未建立。仍然需要具有改善的副作用分布的更有效的疗法来提高在这些患者中的紧急和长 期效果，而不会有诱导抑郁症或快速周期性循环的可能性。
[0008] 美国专利公开号US2006/0229297中披露了作为DjPD2多巴胺受体亚型优选配体 的（硫代）_氨甲酰基-环己烷衍生物，其具有式（I):
[0009]
[0010] 其中RpR2, X和n如其中所定义。
[0011] 匈牙利专利申请号HU P0700339中披露了反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基）-哌 嗪-1-基]-乙基}_N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺的盐。其中披露的一种具体的化合物为 反式-4- {2- [4- (2, 3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基} -N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐 酸盐，也称作反式-1 {4- [2- [4- (2, 3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基} -3, 3-二 甲基-脲盐酸盐，其结构式如下所示：
[0012]
[0013] 这些（硫代）_氨甲酰基-环己烷衍生物为口服有效的并且是极为有效的多巴胺 D3/D2受体拮抗剂，它们以明显高于对D 2受体的效力结合于D 3受体。其D 3受体拮抗作用比 %受体拮抗作用约高一个数量级，认为这种作用会抵抗D 2受体拮抗剂产生的某些锥体外系 副作用。某些化合物，例如反式-4- {2- [4- (2, 3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基} -N，N-二 甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐的另一个独特的特征在于，它在体内作为"多巴胺系统稳定 剂"起作用。在这方面，它在边缘区具有优先的多巴胺能作用，并且根据特定多巴胺能系统 的功能状态的不同，展示出对生物合成（和释放）调节突触前D 2受体的（部分）激动和拮 抗活性。
[0014] 除了对多巴胺D3的相对亲和力比对D 2增高以外，反式-4-{2-[4-(2, 3-二氯苯 基）-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐对于其它受体位点诸如 5_HT2e、组胺H1和肾上腺素能受体位点的效力较低，这提示了出现副作用诸如锥体外系症 状（EPS)和体重增加的可能性很小。反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙 基}-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐还对5-羟色胺（5-HT1A)受体具有相当的亲和力 并且为该受体的部分激动剂，表明它可以有效治疗与双相情感障碍相关的抑郁性症状。
【发明内容】
[0015] 本发明涉及式⑴的（硫代）_氨甲酰基-环己烷衍生物，特别涉及反 式-4- {2- [4- (2, 3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基} -N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺及其 药学可接受的盐在制备用于治疗急性躁狂的药物中的应用。此外，本发明涉及治疗急性躁 狂的方法，通过给予（硫代）-氨甲酰基环己烷衍生物、特别是反式-4- {2-[4- (2, 3-二氯苯 基）-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺及其药学可接受的盐来进行。
【具体实施方式】
[0016] 本发明涉及式（I)的（硫代）_氨甲酰基-环己烷衍生物和/或其几何异构体和 /或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物在 制备用于治疗急性躁狂的药物中的应用：
[0017]
[0018] 其中
[0019] &和R2各自独立地为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、芳酰基，或者R:和R2与相邻的 氮原子一起形成杂环；
[0020] X为 0 或S;
[0021] n 为 1 或 2。
[0022] 在某些实施方案中，当&和/或R2表示烷基时，该烷基部分为取代或未取代的饱 和烃基，其可以为直链或支链的并且包含约1-约6个碳原子（特别是1-4个碳原子），且任 选被一个或多个C1 6烷氧羰基，芳基（例如苯基）或（Ci6烷氧羰基）-Ci6烷基或其组合取 代。
[0023] 在另外的实施方案中，札和1?2与相邻的氮原子一起形成杂环，其可以为饱和或不 饱和的，任选取代的单环或双环，它们可以包含额外的选自〇,N或S的杂原子。例如，杂环 可以为吡咯烷，哌嗪，哌啶或吗啉。
[0024] 在另外的实施方案中，当札和/或R2表示烯基时，该烯基部分可以具有2-7个碳 原子和1-3个双键。
[0025] 在另外的实施方案中，当札和/或R2表示芳基时，该芳基部分可以选自任选取代 的单-，双-或三环芳基，诸如，但不限于苯基，萘基，氟壬基或蒽醌基（例如苯基或萘基）。 该芳基部分可以被一个或多个C1 6烷氧基，三氟-C i 6烷氧基，C i 6烷氧羰基，C i 6烷酰基，芳 基，C1 6烧硫基，卤素，氛基或其组合取代。
[0026] 在另外的实施方案中，当札和/或R2表示环烷基时，该环烷基部分可以选自任选 取代的单_，双-或三环环烷基，诸如环己基或金刚烷基。
[0027] 在另外的实施方案中，当札和/或R2表示芳酰基时，其中的芳基部分如上述所定 义，例如苯基。
[0028] 药学可接受的盐包括通过使功能为碱的主要化合物与无机酸或有机酸反应生成 的那些盐，例如盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，樟脑磺酸盐，草酸盐，马来酸盐，琥珀酸 盐，柠檬酸盐，甲酸盐，氢溴酸盐，苯甲酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，水杨酸盐，扁桃酸盐和碳 酸盐。药学可接受的盐还包括使功能为酸的主要化合物与适当的碱反应生成的那些盐，例 如钠，钾，钙，镁，铵和胆碱的盐。本领域技术人员将会认识到，通过使要求保护的化合物与 适当的无机酸或有机酸反应，经许多已知方法中的任一种都可以制备所要求保护的化合物 的酸加成盐。可选择地，可以通过使本发明的化合物与适当的碱经各种已知方法反应制备 碱金属盐和碱土金属盐。
[0029] 下面是通过与无机酸或有机酸反应可以获得的酸式盐的其他实例：乙酸盐，己二 酸盐，藻酸盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，二 葡糖酸盐，环戊丙酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚 酸盐，己酸盐，富