线粒体内膜转运蛋白50（tim50）在治疗心肌肥厚中的应用
【技术领域】
[0001]本发明属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种线粒体内膜转运蛋白50(TIM50)在治疗心肌肥厚中的功能和应用，具体是在制备预防、缓解和/或治疗心肌肥厚药物中的应用。
【背景技术】
[0002]心肌肥厚(hypertrophic card1myopathy，HCM)是心肌对长期生物力学压力或容积负荷增加的代偿性反应，常见于高血压、主动脉瓣狭窄等心血管疾病，其主要表现为心肌细胞体积增大、蛋白合成增多、细胞外基质增多等特征[1-3]。高血压、老年退行性主动脉瓣疾病在我国呈逐年上升趋势。由高血压等疾病所致的心肌肥厚、高血压心脏病发病率也随之增加。尽管心肌肥厚最初可以使心肌细胞增大，心肌收缩力加强，是一种维持正常心输出量的代偿机制，但长期持续性的压力或容积负荷过重则会引起心肌重构，同时由于心肌需氧量增大，而冠状动脉血供相对不足，引起心肌缺血、心肌细胞凋亡，进而导致失代偿，从而引起心力衰竭、恶性心律失常、甚至猝死等[4，5]。研究表明随着心脏左室肥厚的发生发展，心肌缺血、室性心律失常、心力衰竭、猝死等心血管事件的发生率增加了 6?10倍[6]。
[0003]目前认为心肌肥厚是一种多种因素参与调节的复杂的动态过程。研究发现长期的生物力学压力和/或容积负荷过度，使心室壁应力增加，导致心肌肥厚。此外，血管紧张素II (Ang II)、内皮素(ET)、儿茶酚胺、转化生长因子_β (TGF-β)等各种胞外刺激信号可诱导核内基因表达的改变，从而导致心肌细胞肥大[7-11]。从分子水平上看心肌肥厚的病变过程分三个环节:胞外肥厚刺激信号的出现、胞内信号转导及核内基因转录活化，最终诱发细胞发生肥大表型变化。目前研究已经显示多种信号通路参与心肌肥厚的过程。其中，钙调神经磷酸酶calcineurin/NFAT、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)与PI3K/Akt/GSK3 β信号转导通路以及由这三条通路所调节的下游转录因子MCIP1.4、NF- K B、AP-1、MEF2、mTOR等在心肌肥厚的发生发展中起着重要作用[1，2，12-17]。钙调神经磷酸酶(calcineurin)是一种受钙离子及钙调素调节的多功能信号酶，可通过使活化T细胞核因子(nuclear factorof activated T cells，NFAT)转位入核，调节核内肥大基因(ANP、BNP)的表达[18，19]。MAPK包括三个亚家族[20]:ERKs, JNKs和p38_MAPK。磷酸化的MAPKs激活促进与心肌肥厚有关的下游转录因子NF- K B，AP-1, MEF2, NFAT等的转录活性，而调节细胞基因转录和蛋白合成，引起心肌细胞肥大，导致心肌肥厚[20]。PI3K/Akt/GSK3f3信号转导通路是心肌细胞肥大发生发展中另一条重要的信号通路。研究发现压力负荷引起的机械刺激可激活PI3K/Akt/GSK3i3信号通路。磷酸脂酰肌醇_3激酶(PI3K)活化后激活下游重要靶点AKT, AKT通过3个下游底物:雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)和糖原合成激酶(GSK3 β )的激活以及FoxO的失活而增加蛋白合成，促进转录因子易位，调节肥大基因，从而引起心肌细胞肥大。到目前为止，众多的研究说明了 HCM发病复杂，但其机制仍不十分明确，且临床也没因此而有特殊有效的治疗药物及方案。因此，进一步研究心肌肥厚的发生发展机制，对改善HCM患者心脏功能和降低或延缓心衰的发病、降低猝死率具有重要的意义。
[0004]Mitochondrial import inner membrane translocase subunit 50(TIM50)，是线粒体内膜转运复合体TIM23中的一个亚基，可能介导蛋白质由TOM向TIM23的转运。2004年Yin G等首次发现并克隆了人类TIM50蛋白，其基因定位于19号染色体长臂，编码含有353个氨基酸的蛋白质，其氨基酸序列与小鼠TIM50相似性达96%。TIM50 N端66-88位氨基酸是跨膜结构域，C端146-274位氨基酸是含有磷酸酶活性的结构域[21h TIM50蛋白在成人各主要脏器中均有表达，其中在脑、肾脏、肝脏中表达水平较高。其细胞内定位主要在线粒体内膜上。目前关于TIM50的相关研究主要集中在其与凋亡及线粒体膜完整性及通透性的关系上，2004年Yin G等发现TIM50的表达降低可在细胞水平促进细胞色素C进入细胞质，从而诱导凋亡的发生。在斑马鱼体内抑制TIM50的表达则会导致神经发育障碍及肌纤维短缩、排列紊乱[21]，而其机制可能通过影响线粒体膜通透性，导致线粒体内蛋白质成分改变从而影响线粒体功能，最终导致一系列不良后果。2012年Melanie R.Duncan等发现TIM50可通过其磷酸酶活性抑制线粒体上电压依赖型阴离子通道的活性[22]，但并未明确阐述其与线粒体或细胞功能的关系。
[0005]参考文献:
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