生长抑制特异性蛋白6（gas6）在治疗心肌肥厚中的功能及应用
【技术领域】
[0002] 本发明属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种生长抑制特异性蛋白6(Growth arrestspecific6,GAS6)在治疗心肌肥厚中的功能及应用。
【背景技术】
[0003] 心肌肥厚是心肌对长期生物力学压力或容积负荷增加的代偿性反应，常见于高血 压、主动脉瓣狭窄等心血管疾病，其主要表现为心肌细胞体积增大、蛋白合成增多、细胞外 基质增多等特征[1-3]。高血压、老年退行性主动脉瓣疾病在我国呈逐年上升趋势。由高血 压等疾病所致的心肌肥厚、高血压心脏病发病率也随之增加。尽管心肌肥厚最初可以使心 肌细胞增大，心肌收缩力加强，是一种维持正常心输出量的代偿机制，但长期持续性的压力 或容积负荷过重则会引起心肌重构，同时由于心肌需氧量增大，而冠状动脉血供相对不足， 弓丨起心肌缺血、心肌细胞凋亡，进而导致失代偿，从而引起心力衰竭、恶性心律失常、甚至猝 死等[4, 5]。研究表明随着心脏左室肥厚的发生发展，心肌缺血、室性心律失常、心力衰竭、 猝死等心血管事件的发生率增加了 6~10倍[6]。
[0004] 目前认为心肌肥厚是一种多种因素参与调节的复杂的动态过程。研究发现长期的 生物力学压力和/或容积负荷过度，使心室壁应力增加，导致心肌肥厚。此外，血管紧张素 II(AngII)、内皮素（ET)、儿茶酚胺、转化生长因子-0 (TGF-P)等各种胞外刺激信号可 诱导核内基因表达的改变，从而导致心肌细胞肥大[7-11]。从分子水平上看心肌肥厚的病 变过程分三个环节：胞外肥厚刺激信号的出现、胞内信号转导及核内基因转录活化，最终诱 发细胞发生肥大表型变化。目前研究已经显示多种信号通路参与心肌肥厚的过程。其中， 钙调神经磷酸酶calcineurin/NFAT、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK)与PI3K/Akt/GSK3P信号 转导通路以及由这三条通路所调节的下游转录因子MCIP1. 4、NF-KB、AP-1、MEF2、mTOR等 在心肌肥厚的发生发展中起着重要作用[1，2，12-17]。钙调神经磷酸酶（calcineurin)是 一种受钙离子及钙调素调节的多功能信号酶，可通过使活化T细胞核因子（nuclearfactor ofactivatedTcells，NFAT)转位入核，调节核内肥大基因（ANP、BNP)的表达[18, 19]。 MAPK包括三个亚家族[20] :ERKs、JNKs和p38-MAPK。磷酸化的MAPKs激活促进与心肌肥厚 有关的下游转录因子NF-kB、AP-I、MEF2、NFAT等的转录活性，而调节细胞基因转录和蛋白 合成，引起心肌细胞肥大，导致心肌肥厚[20]。
[0005] Growtharrestspecific6 (GAS6)，GAS6 是因其在饥饿的NIH3T3 成纤维细胞中 表达升高而被发现的[21]。GAS6是维生素K依赖性蛋白家族的成员，它在结构上与维生素 K依赖性抗凝血酶蛋白S有44%的相似性[22]。GAS6在体内广泛表达，也表达于心脏中并 在翻译后经过y羧基化后迅速进入细胞外基质。GAS6在细胞外作为配体可与受体型络氨 酸激酶TAM家族受体结合发挥生物学功能[23]。GAS6在细胞增殖、存活、血管稳态、动脉粥 样硬化中的作用已经被广泛研究。GAS6主要通过激活体内ERK1/2,PI3K-AKT等信号通路 发挥生理功能[24]。
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