包含含有瑞舒伐他汀或其可药用盐的膜包衣层的复合制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及复合制剂（compositeformulation)，其包含含有瑞舒伐他汀或其可 药用盐、聚乙稀醇-聚乙二醇接枝共聚物以及聚乙稀醇的膜包衣层（filmcoatinglayer)。
【背景技术】
[0002] 目前，医学领域中的主要兴趣之一是共同施用具有多种机制的现有药物以使药理 学活性最大化并提高治疗效果。例如，将具有多种作用机制的药物，如基于他汀类的药物和 基于贝特类的药物共同开处方给高脂血症患者。虽然使用组合药物表现出高药理学效力， 但是它的局限性在于复杂的用法，因此降低了患者的依从性（compliance)。
[0003] 为了克服关于患者依从性的限制已经进行了多种研究工作，并且提出了同时施用 具有多种作用机制和用法的药物的方法，以简化施用过程从而改善患者依从性。
[0004] 然而，同时施用的方法不能够充分地解决依从性限制，所以已提出了在单一制剂 中包含两种或更多种药物的组合制剂。
[0005] 早期组合制剂模型，例如简单的混合型片剂或胶囊剂、多层型片剂等的优点在于 其想法容易获得并且容易进行生产；但是发现由于两种或更多种不同活性组分的相互作 用，稳定性方面具有许多限制。由于这些稳定性问题，早期组合制剂模型由于缺乏多功能性 而不足以开发成多种类型的复合制剂。
[0006] 韩国专利申请特许公开No. 2006-0077812公开了通过用包含另一种药物的膜包 衣层包被通用药物片剂所制备的复合制剂。与前述早期制剂相比，所述制剂的优点在于药 物之间几乎没有相互作用。同样地，韩国专利申请特许公开No. 2013-0039797提供了一种 包含包封在硬胶囊剂中的片剂的复合制剂，其通过使两种药物之间的接触面积最小化而具 有改善的稳定性。
[0007] 关于复合制剂的这两项发明作为复合制剂表现出优异的性能和可能性。然而，由 本发明人的研究结果可以证实：当将包含瑞舒伐他汀钙盐的膜包衣层施加在含有第一药物 活性成分的胶囊剂上时，存在致命的限制。
[0008] 一般而言，膜包衣层具有一定水平的张力（tension)，因此当发生芯变形和外部物 理刺激时，膜包衣层将实质上具有维持形状的性质。然而，在包含瑞舒伐他汀钙盐的膜包衣 层的情况下，膜包衣层由于相应组分的物理性质而具有不足的张力。硬胶囊剂上的通过使 用包含瑞舒伐他汀钙盐和药学上广泛使用的单一包衣材料（例如JKo丨Ifcoat^丨R、聚乙烯 醇、羟丙甲纤维素、聚维酮等）的包衣溶液形成的膜包衣层易于破损，甚至通过微弱的冲击 即可剥离，并且在生产、包装和分发过程期间具有高的破裂（breakage)可能性，因此商业 化被断定是困难的。
[0009] 因此，本发明人已经研究了可向包含瑞舒伐他汀或其可药用盐的膜包衣层提供足 够的张力并使破裂和缺陷最小化的包衣材料，并且通过组合使用具有聚乙烯醇-聚乙二醇 接枝共聚物和聚乙烯醇的包衣材料获得了显著改善的结果。此外，使用聚乙烯醇作为包衣 材料时出现的药物溶出降低通过发现聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的最佳比例而得以 克服。
[0010] 发明概沐
[0011] 因此，本发明的一个目的是提供这样的复合制剂，其包含含有瑞舒伐他汀或其可 药用盐且具有优异张力的膜包衣层，其由破裂引起的缺陷率降低并且具有优异的溶出和稳 定性。
[0012] 根据本发明的一个方面，提供了一种复合制剂，其包含：
[0013] (i)含有第一药理学组分的芯；和
[0014] (ii)在所述芯表面上形成的膜包衣层，其包含作为第二药理学组分的瑞舒伐他汀 或其可药用盐以及作为包衣材料的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇。
[0015] 包含含有瑞舒伐他汀或其可药用盐、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇 的膜包衣层的复合制剂由于膜包衣层的优异张力和流动性（fluidity)而具有低破损率和 缺陷率，并且改善了患者对包含有效减轻和治疗高脂血症症状之瑞舒伐他汀或其可药用盐 的复合剂的依从性，并且因此可用于治疗高脂血症。
[0016] 附图简沐
[0017] 当结合附图时，通过对本发明的以下说明，本发明的上述及其他目的和特征将变 得明显，其分别示出了：
[0018]图1示出了根据本发明的示例性复合制剂的横截面图，其中包含瑞舒伐他汀的膜 包衣层在包含第一药理学组分之芯（a:片剂；b:胶囊剂）的表面上形成；
[0019] 图2示出了经PTP包装之制备例1至4的复合制剂在复合制剂从包装中释放后的 缺陷率；
[0020] 图3示出了用于制备例1至4的复合制剂中的瑞舒伐他汀钙盐在30分钟内的溶 出速率；
[0021] 图4示出了经PTP包装之制备例1至4的复合制剂在复合制剂从包装中释放后的 缺陷率，所述包装在60°C和0%RH条件下储存一周；
[0022] 图5示出了经PTP包装之制备例5至9的复合制剂在复合制剂从包装中释放后的 缺陷率；
[0023] 图6示出了用于制备例6至9的复合制剂中的瑞舒伐他汀钙盐在30分钟内的溶 出速率；
[0024] 图7示出了经PTP包装之制备例11至13的复合制剂在复合制剂从包装中释放后 的缺陷率；
[0025] 图8示出了制备例11至13的复合制剂中的瑞舒伐他汀钙盐在30分钟内的溶出 速率；以及
[0026] 图9示出了经历缺陷测试之后的正常制剂和缺陷制剂。
[0027] 发明详沐
[0028] 在下文中，将对本发明进行更加详细地描述。
[0029] 在一个示例性实施方案中，本发明提供了包含含有第一药理学组分的芯和一个或 多个施加在所述芯表面上的膜包衣层的复合制剂，其中所述膜包衣层中的至少一个包含瑞 舒伐他汀或其可药用盐、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇并且符合所述芯的外 部形状。
[0030] 根据本发明的复合制剂可包含两个部分：芯和在所述芯表面上的膜包衣层（膜 层）。图IA中示出了根据本发明的包含片剂作为芯的复合制剂，其中参考编号100表示片 剂芯，而且参考编号300表示膜包衣层。图IB中示出了根据本发明的包含胶囊剂作为芯的 复合制剂，其中参考编号200表示胶囊剂芯，而且参考编号300表示膜包衣层。附图示出了 一个膜包衣层，但本领域技术人员应该理解的是可基于附图设计出多个膜包衣层。
[0031] 所述芯可以是包含预定的第一药理学组分的制剂，所述预定的第一药理学组分可 以与基于他汀类的药物（例如瑞舒伐他汀或其可药用盐）组合使用用于改善治疗效力。第 一药理学组分的实例可包括非诺贝特酸或其可药用盐、二甲双胍或其可药用盐、《-3脂肪 酸和依折麦布，并且在本发明的一个示例性实施方案中，使用非诺贝特酸、盐酸二甲双胍或 w-3脂肪酸。
[0032] 所述芯可以是通常用于本领域中的药物制剂，例如片剂、软胶囊剂或硬胶囊剂。软 胶囊剂或硬胶囊剂可包含填装部分和胶囊两个部分，并且每种胶囊剂可以是通常用于制药 领域中的类型。填装部分是通常用于制药领域中的药物制剂，并且可以是粉末剂、颗粒剂、 丸粒剂、片剂和液体制剂中的任何一种或者其两种或更多种的组合。
[0033] 膜包衣层可包含作为第二药理学组分的瑞舒伐他汀或其可药用盐，以及作为包衣 材料的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇。膜包衣层可进一步包括内包衣层、防 潮包衣层、外包衣层、肠溶衣层、缓释包衣层和光致变色包衣层的任何一种层或其若干种层 的组合。每种膜包衣层均可符合胶囊剂的外部形状。第二药理学组分的实例可包括瑞舒伐 他汀、瑞舒伐他汀钙盐和瑞舒伐他汀镁盐，并且在本发明的一个示例性实施方案中，使用瑞 舒伐他汀钙盐。
[0034] 膜包衣层中的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯醇可以以7 : 3至5 : 5 并且优选例如6 : 4的重量比使用。此外，基于1重量份的瑞舒伐他汀或其可药用盐，包含 聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇的包衣材料可以以0. 6重量份至6重量份，并 且优选例如，1重量份至4重量份的量使用。当膜包衣层包含所述范围的聚乙烯醇-聚乙二 醇接枝共聚物和聚乙烯醇时，由膜包衣层破裂引起的缺陷率较低，并且可以获得优良的溶 出和稳定性。考虑到瑞舒伐他汀或其可药用盐的已知日剂量，瑞舒伐他汀或其可药用盐的 量可以是Img至40mg，并且优选例如Img至20mg。在本发明的复合制剂中，瑞舒伐他汀或 其可药用盐的溶出速