5-氨基水杨酸胶囊制剂的制作方法
【专利说明】5-氨基水杨酸胶囊制剂
[0001] 发明背景 发明领域
[0002] 本发明涉及一种剂型，其为含有一个或多个作为活性成分的5-氨基水杨酸或其 盐的片剂的胶囊，并且所述一个或多个片剂中的每个都是肠溶包衣的。为了获得处理的益 处，可以应用简单包囊化。出乎意料地发现具有相对低水分含量的胶囊壳得到了一种剂型， 在该剂型贮存期间其抑制该胶囊壳内含有的肠溶包衣片内降解物的形成。
[0003] 相关【背景技术】
[0004] 使用5-氨基水杨酸（美沙拉嗪，美沙拉明或5-ASA)用于治疗结肠的溃疡性结肠 炎或克隆病是熟知的。美国专利号5, 541，170和5, 541，171描述了活性物比如5-氨基水 杨酸的剂型，其被肠溶包衣以促进所述活性成分向结肠的递送。更特别地，举例说明了具有 明胶胶囊壳的含5-氨基水杨酸的胶囊剂型，其具有应用于所述胶囊壳的EUDRAGITSlOO包 衣。美国专利No. 6, 893, 662描述了具有内部和外部聚丙烯酸酯包衣的活性物比如5-氨基 水杨酸的剂型。这些参考文献中没有一篇公开了在胶囊中的5-氨基水杨酸的肠溶包衣片。
[0005] 已知用还原糖比如乳糖配制的5-氨基水杨酸剂型会进行降解，特别是当使用水 性湿法制粒技术制备或处于高湿度时。该降解将产生分解产物（5-[2_甲酰基-5-(羟 甲基-IH-吡咯-1-基]-2-羟基苯甲酸（本文称为降解物B或degB)，其可限制贮存 期限且降低产品性能。已经令人惊奇地发现包囊肠溶性包衣片剂可以增强稳定性。美 国专利申请公开号2010/0210605教导了可以通过将剂型提供在含有预定量的干燥剂 的试剂盒中减少这种降解。虽然已知使用低水分羟丙基甲基纤维素（HPMC)胶囊用 于亲水性活性物的胶囊填充（参见HPMCCapsules:NewGenerationDrugDelivery Technology,Vol. 2,No. 2,March/April2002)，但是几乎没有预期到胶囊的含水量对于其 中含有5-氨基水杨酸的肠溶包衣片的稳定性有明显的影响。
[0006] 附图简述
[0007] 图1为对于利用HPMC胶囊壳的剂型、利用明胶胶囊壳的剂型和没有包含在胶囊壳 中的肠溶包衣片剂，在40°C/75%相对湿度（即，ICH加速条件）下17周贮存期后降解物B 水平的图。
[0008] 图2为根据实施例1的HPMC胶囊剂型在各种条件下的连续溶出曲线图。
[0009] 图3为根据实施例1的HPMC胶囊剂型在40°C/75%相对湿度下的连续溶出曲线 图。
[0010] 发明简述
[0011] 本发明的剂型包括（a)胶囊壳；和（b)在所述胶囊壳之内的至少一个片剂，所述至 少一个片剂含有作为活性成分的5-氨基水杨酸或其盐且具有肠溶衣。
[0012] 本发明的剂型也可包括（a)胶囊壳，在60%的相对湿度和25°C的温度下所述胶囊 壳中具有少于约10%重量的水含量；和（b)在所述胶囊壳之内的至少一个片剂，所述至少 一个片剂含有作为活性成分的5-氨基水杨酸或其盐且具有肠溶衣。
[0013] 根据本发明，一个或多个片剂含有总共约50mg至约1，800mg的5-氨基水杨酸。在 本发明的某个实施方案中，胶囊壳包括HPMC。在一些实施方案中，肠溶衣包括单个肠溶衣或 多个肠溶衣。在优选的实施方案中，肠溶衣包括第一聚丙烯酸共聚物肠溶衣的内层和不同 于内层的第二聚丙烯酸共聚物肠溶衣的外层。可选地，在优选的实施方案中，肠溶衣的内层 为聚（甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯）1:2,并且肠溶衣的外层为聚（甲基丙烯酸，甲基丙烯 酸甲酯）1:1。外层应用到内层上。
[0014] 在一些实施方案中，肠溶衣含有氧化铁，肠溶衣提供活性成分向人类结肠的递送， 或者肠溶衣包括选自下述的材料：膜包衣、纤维素衍生物、纤维素醚、甲基纤维素、乙基纤维 素、羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、 低粘度羟丙基纤维素、低粘度羟丙基甲基纤维素、蜡或类似蜡物质（比如巴西棕榈蜡）、脂 肪醇、氢化植物油、玉米醇溶蛋白、虫胶、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、 海藻酸钠、糊精、欧车前壳（psylliumhusk)粉末、聚甲基丙烯酸酯、阴离子聚甲基丙烯酸 酯、聚（甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯）1:2 (Eudnjgit?^)、聚（甲基丙烯酸，甲基丙烯 酸甲酯）1:1 (Eudragit?L)、邻苯二甲酸乙酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素（cellulose acetatetrimelliate)、邻苯二甲酸轻丙基甲基纤维素（HPMCP)、邻苯二甲酸丙酸纤维素、 马来酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙烯醇、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素（HPMCAS)、六羟 基邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、聚（甲基丙烯酸，丙烯酸乙 酯）1:1、及其组合。
[0015] 本发明还涉及试剂盒，包括本发明的剂型和预定量的干燥剂。
[0016] 本发明进一步涉及一种治疗胃肠道的炎性病症的方法，包括向需要治疗的患者给 药本发明的剂型。
[0017] 本发明更进一步涉及一种改善5-氨基水杨酸剂型的处理性质的方法，包括步骤： 提供至少一个含有作为活性成分的5-氨基水杨酸或其盐且具有肠溶衣的片剂；和将所述 至少一个片剂包封在胶囊壳中。
[0018] 本发明更进一步涉及一种改善5-氨基水杨酸剂型的稳定性的方法，包括步骤：提 供至少一个含有作为活性成分的5-氨基水杨酸或其盐且具有肠溶衣的片剂；和将所述至 少一个片剂包封在胶囊壳中，其中所述胶囊壳在60%的相对湿度和25°C的温度下具有小 于约10 %重量水含量。
[0019] 本发明的另一个实施方案涉及一种改善贮存时剂型的溶出特性的方法，包括步 骤：将剂型提供在包括该剂型和预定量的干燥剂的试剂盒中，其中所述剂型具有（a)胶囊 壳，在60%的相对湿度和25°C的温度下所述胶囊壳中具有小于约10%重量水含量，和（b) 在所述胶囊壳之内的至少一个片剂，所述至少一个片剂含有作为活性成分的5-氨基水杨 酸或其盐且具有肠溶衣。在一个优选的实施方案中，在贮存时该剂型的溶出特性与在制备 时该剂型的溶出特性基本上类似。
[0020] 详细说明
[0021] 本发明的第一个实施方案涉及一种剂型，包括：(a)胶囊壳；和（b)在所述胶囊壳 之内的至少一个片剂，所述至少一个片剂含有作为活性成分的5-氨基水杨酸或其盐且具 有肠溶衣。本发明的剂型具有改善的处理性质。如本文使用的"改善的处理性质"指当处 理本发明的剂型时减少了施用软处理技术（softhandlingtechniques)的需要。已知使 用常规方法处理肠溶包衣的5-氨基水杨酸片剂由于会破坏包衣（S卩，包衣破裂）可以导致 产品性能不同；本发明的剂型可以更容易处理，即不需要软处理技术。
[0022] 胶囊壳可以包括本领域常规用于胶囊的任何任何材料。在一些优选的实施方案 中，胶囊壳包括作为主要成分的明胶、HPMC、聚乙烯醇（PVA)、支链淀粉、角叉菜胶或其组合。 胶囊壳可以包括添加剂，比如角叉菜胶、颜料比如二氧化钛和氧化铁、氯化钾或其组合。当 存在时，本领域普通技术人员可以容易地确定这样的添加剂的合适量。据信胶囊壳比如在 美国专利No. 6, 649, 180中公开的那些可以用于本发明。
[0023] 胶囊壳可以购自市售可获得的来源或者根据已知的方法制备。胶囊壳的尺寸没有 任何限制，其可以选自市售可获得的尺寸，比如0、00、Oel、AAeUOOO和AAA。优选地，胶囊 壳为尺寸0。
[0024] 本发明的剂型还包括在胶囊壳之内的一个或多个片剂，所述一个或多个片剂含有 作为活性成分的5-氨基水杨酸或其盐且具有肠溶衣。如本文使用的"或其盐"指5-氨基 水杨酸与适合的抗衡离子比如钾、钙、钠或锌形成的任何盐。在本发明的一些实施方案中， 片剂包括美沙拉嗪钾或美沙拉嗪钠。5-氨基水杨酸或其盐可以购自已知来源或者根据已知 的方法制备。
[0025] 优选地，胶囊壳含有一个或四个片剂，但是可以含有两个、三个、五个或更多个片 剂。重要地，每个片剂含有5-氨基水杨酸或其盐且具有肠溶衣。在一个优选的实施方案中， 所述片剂可以是美沙拉嗪延迟释放片。所述片剂可以以任何常规方式放入胶囊内部，而不 需要衬垫材料或另外的赋形剂。
[0026] 适用于在本发明中的片剂不受尺寸和形状的限制，但是具有便于容易摄入和吞服 的大小与形状。通常，片剂是球形、长方形或椭圆形。在本发明的一个优选的实施方案中， 片剂的直径大于约5_，且直径不超过约12mm;在本发明的一个优选的实施方案中，片剂长 度大于约5mm且长度不超过约30mm。在至少尺寸方面，适用于在本发明中的片剂与5-氨基 水杨酸的"颗粒化"制剂和"造粒（granulations) "不同；进一步，如本文使用的"片剂"必 须是压制的或接受压制技术。适用于本发明的片剂也不受制备方法的限制。它们可以通过 任何常规压制或造粒（湿法或干法）技术制备。而且，片剂可以购自市售可获得的来源或 者根据已知的方法制备。
[0027] 适用于本发明的片剂可以具有任何组成，只要它们含有5-氨基水杨酸或其盐。 片剂可以包括用于药物制备且适于5-氨基水杨酸制剂的任何成分。适合的另外的成分 或赋形剂包括而不限于：糖，比如乳糖和葡萄糖；淀粉，比如玉米淀粉、马铃薯淀粉和淀粉 羟乙酸钠；纤维素及其衍生物，比如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙甲基 纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素；粉末西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石； 固体润滑剂，比如硬脂酸、硬脂酸镁或硫酸钙；植物油，比如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄 油、玉米油和可可油；多元醇，比如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳 化剂/表面活性剂，比如聚山梨酯洗涤剂(Tweens?);润湿剂，比如十二烷基硫酸钠