噻唑并嘧啶酮用于治疗炎症性肠病的应用

文档序号:9456792阅读:718来源:国知局
噻唑并嘧啶酮用于治疗炎症性肠病的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种低剂量药物组合物,优选口服组合物,包括治疗有效量的[(2-羟 基-4-氧代-6, 7, 8, 9-四氢-4H,5H-10-硫杂-1,4a-二氮杂-苯并[a]甘菊环-3-羰基)-氨 基]-醋酸(化合物A),范围在2. 5mg至60mg内。本发明还涉及一种在哺乳动物中通过给 予所述低剂量药物组合物治疗炎症性肠病(inflammatory bowl disease)的方法。此外, 本发明涉及化合物A用于制备用于在哺乳动物中治疗炎症性肠病的低剂量药物组合物的 应用。
【背景技术】
[0002] 炎症性肠病(IBD)是给予引起胃肠道慢性炎症的一组疾病的名称。其是由对宿主 肠道菌群的免疫应答失调所引起的原发性疾病。IBD过程变化广泛,带有急性疾病期伴随其 后的间歇期缓解。IBD的2种主要类型为溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。
[0003] 溃疡性结肠炎影响结肠和直肠,并且通常仅涉及最里面的内层或粘膜,表现为连 续区域的炎症和溃疡,没有正常组织分段。该疾病仅涉及结肠和直肠的最末端部分,称为溃 疡性直肠炎;在降结肠以下的疾病称为受限或远端结肠炎;而涉及整个结肠的疾病称为全 结肠炎(Kathleen Head, et al ;Altern Med Rev. 2003 ;8 (3) :247-83) 〇
[0004] 克罗恩氏病是透壁性(影响肠中的所有层)炎症,能够影响消化道从口腔到肛门 的任何部分,但主要是在终端回肠和/或结肠中看到。克罗恩氏病中的肠道炎症和溃疡是 非对称的并以"斑块"出现,伴随健康组织区域散布,并深入延伸到肠壁内,形成肉芽肿性损 伤。克罗恩氏病的几类已经进行了描述,由所涉及的消化道部分和呈现症状定义(Kathleen Head et al;Altern Med Rev. 2004 ;9 (4) :360-401)。这些症状取决于所涉及肠的部分,通 常比溃疡性结肠炎更具变化性。
[0005] IBD的临床症状包括腹部绞痛和疼痛、出血性腹泻、严重的紧急性大便、不完全排 空的感觉、发烧、食欲不振、体重减轻和贫血。用于治疗IBD的可用治疗策略包括5-氨基水 杨酸盐(美沙拉秦)、皮质类固醇、免疫调节剂,抗生素和抗-肿瘤坏死因子(TNF)剂。对于 IBD最常用的药物治疗是美沙拉秦,其在剂量强度250mg至2g的范围内可用,推荐通过口服 途径给药至少每天I g或甚至更高的剂量。尽管提及的治疗策略发现是有用的,对5-氨基 水杨酸盐无反应性的患者、与高水平和持久的皮质类固醇使用相关的副作用和不应答/失 去应答、使用的生物制剂的高成本和增加感染和恶化的风险,特别是与免疫调节剂结合时, 是限制性的(Cummins et al ;Lab Invest_. 2013 ;93:378_383)。这表示可用治疗中存在间 隙和存在开发新的治疗剂用于IBD治疗方式的强烈需要。而且,如上所述,IBD是一种慢性 疾病,需要较长的药物持续时间,例如,美沙拉秦通常推荐经口途径6至8周的4g的总日剂 量。因此,高剂量的药物长期使用可能会降低患者的依从性。
[0006] 尽管还未建立IBD的确切病因,但是研究人员已经发现,在IBD期间,增加的组织 代谢和脉管炎使慢性发炎的粘膜且尤其是上皮细胞缺氧,导致缺氧响应转录因子缺氧诱导 因子(HIF)的激活。
[0007] Karhausen等人首次研究了 HIF-I在小鼠结肠炎中的保护作用(J Clin Invest. 2004;114:1098-1106)。在噁唑酮和三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的急性结肠炎模 型两者中,HIF-Ia在结肠上皮上中的条件删除增加结肠炎的严重性和屏障功能障碍。已 知HIF激活是与保持肠屏障功能关联的一组目标基因例如HSP 70和抗炎细胞因子白介 素(IL)-IO 的上调-(Braat et al;Clinical Gastroenterology and Hepatology 2006; 4:754-759)〇
[0008] 肠上皮HSP 70通过稳定肠上皮细胞间的紧密连接在保护粘膜完整性和功能中 起着重要的作用。这种肠上皮保护与限制性细菌移位和减少炎症有关(Liedel几 et al;,Pediatr Res. 2011;69:395-400)。而且IL-10表达直接与炎性病症关联。已表明 IL-10缺陷型小鼠产生类似于人类中的克罗恩氏病的慢性肠道疾病,且在敲除IL-10的小 鼠中灌胃给予重组乳酸乳球菌株分泌鼠源IL-10防止结肠炎发病,并在由葡聚糖硫酸钠诱 导的慢性结肠炎中引起炎症减少50%。(Braat et al;Clinical Gastroenterology and Hepatology 2006;4:754-759)
[0009] W02009002533公开了通过给予抑制HIF羟化酶活性的药剂治疗IBD法方法。它公 开了吡啶-2-甲酰胺、喹啉-2-甲酰胺和异喹啉-3-甲酰胺作为HIF羟化酶抑制剂用于治 疗IBD。它公开了在TNBS诱导的结肠炎动物模型中,以剂量为20mg/kg和40mg/kg每天腹 膜内用药来给药化合物,且发现较高剂量更有效。
[0010] 以上数据表明公开的HIF羟化酶抑制剂可能有在动物中治疗IBD的潜力。然而, 还没有HIF羟化酶抑制剂可以有效用于治疗的IBD,特别是通过口服给药的确切证据是可 用的,并且市场上还没有可购买的可以用于有效治疗IBD的HIF羟化酶抑制剂药物。
[0011] W02011045811公开了噁唑并和噻唑并的衍生物作为HIF羟化酶抑制剂用于治疗 贫血症、局部缺血或由局部缺血病症引起的组织损伤。它公开了当通过腹膜内途径给药至 患病动物时,化合物10对于慢性肾脏疾病(CKD)在较高剂量如在20mg/kg每天两次(约 450mg/天等同人类剂量)的剂量下是有效的。
[0012] Jamadarkhana 等人在 Am J. of nephrology (2〇12, 36: 2〇8_218)中公开了化合物 [(2-羟基-4-氧代-6, 7, 8, 9-四氢-4H,5H-10-硫杂-1,4a-二氮杂-苯并[a]甘菊环-3-羰 基)-氨基]-醋酸,一种新型的HIF羟化酶抑制剂,当腹膜内给药时发现其能有效地预防和 治疗缺血急性肾损伤(AKI)。
[0013] Jamadarkhana等人和W02011045811均教导使用HIF羟化酶抑制剂,[(2-羟 基-4-氧代-6, 7, 8, 9-四氢-4H,5H-10-硫杂-1,4a-二氮杂-苯并[a]甘菊环-3-羰基)-氨 基]-醋酸,用于治疗贫血、局部缺血或由局部缺血病症引起的组织损伤如CKD或AKI,特别 是通过肠胃外途径。
[0014] 本发明提供了用于非肠胃外给药,优选口服给药的低剂量药物组合物,包括HIF 羟化酶抑制剂,[(2-羟基-4-氧代-6, 7, 8, 9-四氢-4H,5H-10-硫杂-1,4a-二氮杂-苯并 [a]甘菊环-3-羰基)-氨基]-醋酸(下文称为化合物A),其对于治疗炎症性肠病(下文 称为IBD)在每天2. 5mg至60mg的剂量范围内是有用的。本发明还提供了通过给予包含范 围在每天2. 5mg至60mg的低剂量是有效的治疗有效量的化合物A的低剂量药物组合物治 疗在哺乳动物中的炎症性肠病的方法。

【发明内容】

[0015] 本发明的一方面是提供低剂量药物组合物,其包含化合物A和至少一种选自稀 释剂、粘结剂、崩解剂、PH调节剂和润滑剂的药学上可接受的载体,其中所述组合物在每天 2. 5mg至60mg的剂量范围内用于在哺乳动物中治疗IBD是有效的。
[0016] 本发明的另一方面是提供用于口服给药的低剂量药物组合物,其包含化合物A和 至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、PH调节剂和润滑剂的药学上可接受的载体,其中所 述组合物在每天2. 5mg至60mg的剂量范围内用于在哺乳动物中治疗IBD是有效的。
[0017] 本发明的另一方面是提供低剂量药物组合物,其包含2. 5mg至60mg量的化合物A 和至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂和润滑剂的药学上可接受的载体,其中 所述组合物用于在哺乳动物中治疗IBD是有效的。
[0018] 本发明的另一方面是提供用于口服给药的低剂量药物组合物,其包含2. 5mg至 60mg量的化合物A和至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂和润滑剂的药学上可 接受的载体,其中所述组合物用于在哺乳动物中治疗IBD是有效的。
[0019] 本发明的另一方面是提供用于在哺乳动物中治疗IBD的低剂量药物组合物,其包 含化合物A和至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂和润滑剂的药学上可接受的 载体,其中所述组合物提供所述化合物给药总量的至少50%的局部暴露。
[0020] 本发明的另一方面是提供通过给予含有治疗有效量的化合物A的低剂量药物组 合物在哺乳动物中治疗IBD的方法。
[0021] 本发明的另一方面是提供化合物A用于制备用于在哺乳动物中治疗IBD的低剂量 药物组合物的应用。
【附图说明】
[0022] 图1 : 口服给予包含化合物A的药物组合物或安慰剂(不含化合物A的组合物) 后,结肠炎动物模型(在雄性BALB/c小鼠中TNBS诱导的结肠炎)中平均DAI分数(图la)、 平均肉眼检查分数(图lb)、体重变化平均百分比(图lc)和存活率(图Id)。
[0023] 图2 : 口服给予包含化合物A的药物组合物或安慰剂(不含化合物A的组合物) 后,结肠炎动物模型(在雌性BALB/c小鼠中DSS诱导的结肠炎)或健康动物的平均DAI分 数(图2a)、体重变化平均百分比(图2b)和平均结肠炎分数(图2c),以及结肠炎动物模型 (在雌性BALB/c小鼠中DSS诱导的结肠炎)中HSP 70蛋白在结肠组织中的表达(图2d)。
[0024] 图3 :在结肠炎动物模型(在雌性BALB/c小鼠中DSS诱导的结肠炎)中通过口服 和腹膜内途径给予包含化合物A的药物组合物后,化合物A在回肠、盲肠和结肠中的组织分 布。
[0025] 图4:在口服给予安慰剂(不含化合物的化合物A)后健康动物结肠中的隐窝结构 (crypt architecture)和炎性细胞(a);以及在结肠炎动物模型(在雌
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