具有中心腔的基于金属氧化物纳米颗粒的磁共振成像造影剂的制作方法

文档序号:9456815阅读:691来源:国知局
具有中心腔的基于金属氧化物纳米颗粒的磁共振成像造影剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种磁共振成像(MRI)造影剂,尤其是基于金属氧化物纳米颗粒的 MRI造影剂,其不仅可用作药物递送剂,而且可用作MRI造影剂,其中所述纳米颗粒是具有 中心腔的多孔金属氧化物纳米颗粒。
【背景技术】
[0002] 在各种分子成像技术中,磁共振成像(MRI)是功能最强大且非侵入式的诊断工具 之一,因为MRI可在质子与组织的周围分子的相互作用基础上提供具有极佳解剖细节的图 像。
[0003] MRI造影剂是用于通过增加 MRI中正常组织与异常组织之间的对比度来改进身体 内部结构的可见度的一组造影剂。MRI造影剂改变组织和它们存在的体腔的Tl (纵向的) 和T2(横向的)弛豫时间。根据图像加权,这可以发出升高或下降的信号。大多数MRI造 影剂通过缩短位于附近的质子的弛豫时间来起作用。
[0004] MRI造影剂由自旋弛豫的两个主要的核磁共振过程:Tl (纵向)、Τ2(横向)所定义 (Journal of Nuclear Cardiology 11 (6):733_743,2004)〇
[0005] 用作TlMRI造影剂的顺磁金属离子主要加速Tl弛豫并在Tl加权图像中产生"明 亮的"对比度,而用作T2MRI造影剂的超顺磁金属氧化物主要增加 T2弛豫速率并产生"黑 暗"对比效果。
[0006] 可用于药物递送的多功能MRI造影剂作为用于诊断和治疗的引人注目的MRI造影 剂已获得相当多的关注。在此情况下,药物的递送和释放过程可被MRI实时监控。因此,需 要集中尝试开发可用于药物递送以及MRI的多功能MRI造影剂。
[0007] 作为所述多功能MRI造影剂,已开发具有与腔结构的几种类型的无机纳米颗粒 作为诊疗一体化纳米平台(theranostic nanoplatform) (Nat. Mater. 7:242, 2008 ;Angew. Chem. Int. Ed. 48:321, 2009 ;J. Am. Chem. Soc. 131:10637,2009 ;ACS Nano 4:6001,2010 ; Nat. Mater. 8:935, 2009)。为了含有所述有腔结构的多功能MRI造影剂的药物的有效负载 和释放,非常需要精密控制MRI造影剂的纳米颗粒的腔结构的实际尺寸和形态,因为纳米 颗粒的药物负载效率是由纳米颗粒的腔结构的物理尺寸和形态以及药物-腔相互作用的 性质所决定。迄今为止,鉴于其难度,还没有用于精密控制MRI造影剂的纳米颗粒的腔结构 的物理尺寸和形态的有效方法。
[0008] 在本说明书中已引用了许多论文和专利说明书,并在括号中标明了引用。所引用 的论文和专利文件的说明附于本发明中,以使本发明的技术和文本被清楚地理解。

【发明内容】

[0009] 技术问题
[0010] 本发明的一个目标是克服现有技术中的问题,并因此开发出需求已久的技术和方 法。
[0011] 准确地说,本发明的一个目标是提供一种基于纳米颗粒的MRI造影剂,其不仅可 用作药物递送剂,而且可用作MRI造影剂,其中所述纳米颗粒是具有中心腔的多孔金属氧 化物纳米颗粒。
[0012] 本发明的另一个目标是提供一种用于生产基于纳米颗粒的MRI造影剂的方法,所 述造影剂不仅可用作药物递送剂,而且可用作MRI造影剂,其中所述纳米颗粒是具有中心 腔的多孔金属氧化物纳米颗粒。
[0013] 技术方案
[0014] 为提供能够用于药物递送的多功能MRI造影剂,发明人开发出一种方法,从具有 中心腔的多孔第一金属掺杂的第二金属氧化物纳米颗粒通过以下步骤得到MRI造影剂,在 惰性气体环境下合成第一金属氧化物纳米颗粒,在惰性气体环境下在第一金属氧化物纳米 颗粒表面上形成第二金属氧化物的外延层,使所述第二金属氧化物层的形成保持在干燥空 气环境下,通过在高温下用酸性液体处理来移除第一金属氧化物相以形成具有中心腔的第 一金属氧化物掺杂的第二金属氧化物纳米颗粒,以及用生物相容聚合物涂覆所述纳米颗 粒,随后通过证实所述基于纳米颗粒的MRI造影剂可用作能够用于药物递送和MRI的多功 能MRI造影剂来完成本发明。
[0015] 所以,本发明提供一种从纳米颗粒得到的MRI造影剂,所述纳米颗粒为具有中心 腔的多孔的第一金属掺杂的第二金属氧化物纳米颗粒,以及用于生产所述MRI造影剂的方 法。说明本发明的一类例示性MRI造影剂的截面图呈示于图1中。
[0016] 在本发明的一个优选实施例中,选择氧化锰作为第一金属氧化物,但不限于此,且 还可选择其他金属氧化物,如氧化钴(Π )和氧化锌(II)。
[0017] 在本发明的一个优选实施例中,选择氧化铁作为在第一金属氧化物纳米颗粒表面 上形成外延层的第二金属氧化物,但不限于此,且还可选择其他顺磁或超顺磁金属氧化物, 示例如下:氧化铬(III)、氧化钆(III)、氧化钴(II)和氧化镍(II),但不限于此。
[0018] 本发明的MRI造影剂的药物负载效率由纳米颗粒的腔的物理尺寸和形态以及药 物-腔相互作用的性质决定。为了药物的有效封装和释放,精密控制氧化物纳米颗粒的腔 的物理尺寸和形态至关重要。本发明可提供一种通过控制模板核(即第一金属氧化物纳米 颗粒)的物理尺寸和形态来控制MRI造影剂的这些特性的方法。可通过调节表面活性剂的 量、反应时间和反应温度来控制模板核的这些因素。此外,本发明可选择任何形状的模板 核,示例如下:八面体、十字形、海胆形以及立方体纳米颗粒,但不限于此。
[0019] 可将各种聚合物用作涂覆所述纳米颗粒的生物相容聚合物。生物相容聚合物的优 选例子包括生物聚合物,如壳聚糖、弹性蛋白、透明质酸、藻酸盐、明胶、胶原蛋白和纤维素; 以及合成聚合物,如聚乙二醇(PEG)、聚氧化乙烯(PEO)、聚己酸内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、 聚羟基乙酸(PGA),聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)、聚(3-羟基丁酸酯-3-羟基戊 酸酯)共聚物(PHBV)、聚对二氧环己酮(PD0),聚(L-丙交酯-己内酯)共聚物、聚(酯氨 酯)(PEU)、聚(L-丙交酯-D-丙交酯)共聚物、聚(乙烯-乙烯醇)共聚物、聚(丙烯酸) (PAA)、聚(乙烯醇)(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚苯乙烯(PS)和聚苯胺(PAN),但不限 于这些。
[0020] 所述生物相容聚合物可经修饰以改进MRI造影剂的生物相容性和稳定性。可用于 聚合物修饰的方法已众所周知,并由所属领域的技术人员良好地执行,这意味着这些方法 是非常普遍的,因此没有必要进一步解释。
[0021] 所述生物相容聚合物可进一步通过与各种有用的部分(如靶标部分或诊断部分) 结合得以修饰。所述靶标部分包括与靶细胞表面上呈现的受体相结合的抗体、抗体片段、适 配体以及各种配体,但不限于此。并且所述诊断部分包括诊断成像部分,如荧光团、光学报 道分子(reporter)和量子点;计算机断层摄影(CT)探针,如碘基化合物和金纳米颗粒;以 及非金属放射性同位素,如铟(In)、锝(Tc)和氟(F),但不限于此。聚合物和有用部分的结 合的方法已众所周知,并由所属领域的技术人员良好地执行,这意味着这些方法是非常普 遍的,因此没有必要进一步解释。
[0022] 在本发明的一个优选实施例中,选择阿霉素作为模型药物负载于本发明的MRI造 影剂中(但不限于此),且可选择其他各种药物,示例如下:抗癌药,如紫杉酚(taxol)、紫杉 醇(paclitaxel)和多稀紫杉醇(docetaxel);以及抗生素,如新生霉素(novobiocin)、红霉 素(erythromycin)、大环内酯类抗生素和菌体内溶菌素;但不限于此。
[0023] 本发明的MRI造影剂可通过将MRI造影剂颗粒分散在医药学上可接受的液体介质 中来制备。用于制备医药学上可接受的MRI造影剂可注射组合物的方法已众所周知,并由 所属领域的技术人员良好地执行,这意味着这些方法是非常普遍的,因此没有必要进一步 解释。
[0024] 本发明还提供一种用于生产从纳米颗粒得到的MRI造影剂的方法,所述纳米颗粒 为具有中心腔的多孔的第一金属掺杂的第二金属氧化物纳米颗粒,所述方法包括以下步 骤:
[0025] A)在惰性气体环境下合成第一金属氧化物纳米颗粒;
[0026] B)在惰性气体环境下在第一金属氧化物纳米颗粒表面上形成第二金属氧化物的 外延层;
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