一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种富马酸替诺福韦二化巧醋的口服片剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 富马酸替诺福韦二化巧醋（Tenofovirdisoproxilfumarate)是替诺福韦的醋类 前体药物，属于新型核巧酸类逆转录酶抑制剂，经口服后水解为替诺福韦，然后被细胞激酶 磯酸化，生成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磯酸，后者与5' -H磯酸脱氧腺甘酸竞 争，参与病毒DNA的合成，进入病毒DNA后，由于缺乏3' -0H基团，因而导致DNA延长受阻， 进而阻断病毒的复制。因其具有显著的抗己肝病毒和抗艾滋病毒类疗效，无/低耐药性，且 对人体的低毒性，临床上有明显优势，应用于治疗HIV、皿V感染的用法用量为口服，每日一 次，每次300mg。
[0003]因富马酸替诺福韦二化巧醋遇水容易聚集，快速揽拌时亦不分散。送一性质导致 制剂中出现"崩而不散"的情况，使溶出度降低，生物利用度降低，针对送种情况，通常的解 决方法是加大辅料用量，W减少原料间相互接触，目前应用的富马酸替诺福韦二化巧醋片 (吉里德科学公司）即采取了送种方法，尽管使其制剂的溶出达到了合理的水平，快速溶出， 空腹口服生物利用度达到了 25%，但片重增加，活性成分占片重的比例仅为45%左右。为 防止不合理的药品规格给临床用药带来混乱，国家食品药品监督管理局要求应当根据药品 用法用量合理确定，一般不得小于单次最小用量，富马酸替诺福韦二化巧醋单次用量为300 mg,含富马酸替诺福韦二化巧醋300mg的口服片剂的总重量达到700mg，片剂的过大过重， 会产生一定的吞咽问题，尤其对一些如老年人、儿童和有吞咽困难的患者依从性差。
[0004]CN201110141124通过将富马酸替诺福韦二化巧醋制备成分散片药物制剂解决其 吞咽困难的问题，但分散片在生产过程中，一般要求将原料药进行微粉化处理，增加了生产 工序。同时质量要求相对较高，质量标准控制难度较大，而且其在制剂处方工艺中使用了 十二烷基硫酸钢，十二烷基硫酸钢对眼、皮肤、呼吸系统、粘膜存在刺激作用，并且富马酸替 诺福韦二化巧醋味极苦，制备成分散片较难掩味，服用时口感不佳。
[0005]CN200810015780涉及含有替诺福韦醋盐或其药理活性衍生物的药物制剂的制备 工艺，尽管其在说明书中提及了可W制备富马酸替诺福韦药用盐占总组成5%-95% (w/w)的 制剂，但实施例中含富马酸替诺福韦药用盐的片剂富马酸替诺福韦药用盐的含量最高仅为 52. 63%，且制剂方法上并无创新，仅采用常规方法，也没有公开制剂的溶出情况，经实践，采 用常规方法制备制剂，当富马酸替诺福韦药用盐的含量超过50% (w/w)时，药物的溶出将变 得缓慢，"崩而不散"。
[0006]
【发明内容】
[0007]本发明要解决的技术问题是提供一种富马酸替诺福韦二化巧醋的口服片剂及其 制备方法，该口服片剂与现有技术相比，在保持相似溶出的基础上，减少了辅料的用量，总 片重可减轻约20~40%，片剂体积大大缩小，降低吞咽难度，患者更易接受。
[000引为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案： 一种富马酸替诺福韦二化巧醋的口服片剂，其由下述组分组成： 通过下列步骤制备
' ' 1) 分别称取各物料； 2) 取10~30°C溶液，加入预胶化淀粉，配置成浓度为5~25% (w/v)的预胶化淀粉混 悬液，所述溶液由水和己醇组成，其中己醇所占体积比为0~70% (v/v); 3) 将富马酸替诺福韦二化巧醋、填充剂、第一崩解剂充分混合，混合后加入预胶化淀粉 混悬液制粒； 4) 湿颗粒干燥至颗粒水分，得干颗粒； 5) 干颗粒整粒； 6) 步骤5)所得颗粒加入第二崩解剂和润滑剂总混； 7) 按理论片重压片。
[0009] 进一步，所述填充剂优选自乳糖，微晶纤维素，甘露醇，淀粉，糖粉，糊精。
[0010] 进一步，所述第一崩解剂选自交联駿甲基纤维素钢、駿甲淀粉钢、交联聚维丽、低 取代居丙纤维素。
[0011] 进一步，所述第二崩解剂选自交联駿甲基纤维素钢、駿甲淀粉钢、交联聚维丽、低 取代居丙纤维素中。
[0012] 进一步，所述润滑剂选自；硬脂酸镇，微粉硅胶，滑石粉。
[0013] 进一步；优选的处方组分和配比如下；5%(w/w)富马酸替诺福韦二化巧醋，填充剂 为5%(w/w)乳糖和16%(w/w)微晶纤维素，第一崩解剂为5%(w/w)交联居甲基纤维素钢，第 二崩解剂为2%(w/w)交联居甲基纤维素钢，润滑剂为1.5%(w/w)硬脂酸镇，及5.5%(w/w)预 胶化淀粉 更进一步，制备过程中所用的预胶化淀粉混悬液浓度配置为10% (w/v)。
[0014] 还可对所公开的富马酸替诺福韦二化巧醋的口服片剂进行包衣，制备成包衣片 剂，特别是胃溶型薄膜包衣片剂。
[0015] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于： 1.片重减轻，片剂体积缩小，但溶出与现有片剂相似，易于吞咽，患者更易接受，提高患 者特别是一些如老年人、儿童和有吞咽困难的患者的依从性。
[0016] 2.片重的减轻即意味着辅料用量的减少，可降低产品成本。
[0017] 预胶化淀粉为改性淀粉，系白色或类白色适当粗到细的粉末，无莫、微有特殊口 感，在制药领域常用作口服片剂和胶囊剂的粘合剂、稀释剂和崩解剂。常用于干法压片的粘 和剂。用于湿法制粒时常用6(TC左右纯化水制备一定浓度的混悬液用作粘合剂，本发明所 公开的富马酸替诺福韦二化巧醋的口服片剂，用常温（10~3(TC)溶液，制备预胶化淀粉 混悬液，用作粘合剂，混悬液状态下的预胶化淀粉可w对原料进行一定程度的包裹，阻碍原 料聚集，常温制备的预胶化淀粉混悬液不"糊化"，保留了淀粉的崩解作用，并且粘合作用有 限，不会导致颗粒硬度过大，影响溶出，从而使本发明所公开的富马酸替诺福韦二化巧醋的 口服片剂具有上述有益效果。
【具体实施方式】
[0018] W下通过具体实施例再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此 理解为本发明上述主题的范围仅局限于W下的实例。在不脱离本发明上述技术思想的情况 下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范 围内。
[001引 实施例1 : 处方：
制备方法;1)分别称取各物料；2)取400ml纯化水acre)，在揽拌状态下加入预胶化 淀粉，充分揽拌10分钟，配置成约5% (w/v)的预胶化淀粉混悬液；3)将富马酸替诺福韦二 化巧醋、微晶纤维素、甘露醇、駿甲淀粉钢充分混合，混合后加入预胶化淀粉混悬液制成软 材，挤压制粒；4)湿颗粒干燥箱内干燥至颗粒水分不大于1. 5%，干燥温度55°C;5)干颗粒过 20目筛整粒；6)整粒后颗粒加入交联聚维丽和微粉硅胶总混；7)按理论片重（545. 5mg)压 片。
[0020] 实施例2 : 处方：
制备方法；1)分别称取各物料；2)取100ml纯化水（2(TC)，加入预胶化淀粉，充分揽 拌45分钟，配置成约20% (w/v)的预胶化淀粉混悬液；3)将富马酸替诺福韦二化巧醋、乳 糖、低取代居丙纤维素12.0g置于高速揽拌制粒机内混合，混合后加入预胶化淀粉混悬液 制粒；4)湿颗粒置流化床制粒机中干燥至颗粒水分不大于1. 5%，干燥温度6(TC;5)干颗粒 过18目筛整粒；6)整粒后颗粒加入低取代居丙纤维素6. 0g和