重组人白细胞介素-1受体拮抗剂及其组合物及药物用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物制药领域，具体涉及重组人白细胞介素-1受体拮抗剂及其组合 物以及在制药领域中的新用途。
【背景技术】
[0002] 干眼症是指由于泪管堵塞导致的泪液质或量异常或动力学异常，导致泪膜稳定性 下降，并伴有眼部不适和眼表组织病变特征的多种疾病的总称，又称角结膜干燥症。常见症 状包括眼部干涩、容易疲倦、眼痒、有异物感、灼热痛感、分泌物黏稠、怕风、畏光及对外界刺 激敏感；有时因基本泪液不足，眼部过度干涩，反而刺激反射性泪液分泌，而造成经常流泪； 较严重者眼睛会出现红肿、充血及角质化，角膜上皮剥脱而有丝状物粘附，这种损伤日久则 可造成角结膜病变，并会影响视力。多项研究发现干眼症的发病机制很复杂，与免疫、细胞 凋亡以、性激素水平、劳累过度以及用眼习惯不良等多种因素有关，但对其发病机制目前尚 无定论。
[0003] 目前治疗干眼症使用的药物主要分为：人工泪液、中药滴眼液、激素以及免疫抑制 剂和抗炎药物。其中，人工泪液可以提高眼表湿度和润滑能力，然而人工泪液不可能与自 然泪液的成分完全相同，不能形成泪膜的正常结构，人工泪液常含有防腐剂，特别是苯扎氯 胺，当点药频繁时，眼表面炎性反应较重，并且人工泪液只适用于轻症患者。中药滴眼液起 效慢，激素有不同程度的副作用，而且副作用还相当严重。并且中药滴眼液和激素的治疗效 果不是很理想，受众有效率不足50%。中重度干眼症患者的症状会伴有一定的炎症，此时往 往使用免疫抑制剂和抗炎药物，主要有环抱素A、FK506、糖皮质激素、非留体抗炎药。这些 药物因为有一定的副作用只能短期使用，如糖皮质激素能引起眼内压升高、白内障；双氯芬 酸等非留体抗炎药对眼睛的刺激作用，且其抗炎效力也比糖皮质激素要低得多。
[0004]人白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-lra)可以特异性地与IL-1受体结合，阻断IL-1 的生物学活性，因此在有IL-1参与的炎性疾病的发生、发展过程中，IL-lra都可能发挥其 治疗作用。90年代初期，成功地克隆出人IL-lracDNA，为使用基因重组手段大规模制备重 组人白细胞介素-1受体拮抗剂（rhlL-lra)成为可能。
[0005] 中国专利文献CN1471969A公开了重组人白细胞介素-1受体拮抗剂在制备治疗 眼部疾病药物中的用途，并公开了一种含有重组人白细胞介素-1受体拮抗剂的滴眼剂，其 组成为每 1000 毫升中包括：80.0gNaCl;14. 4gNa2HP04;2. 4gKH2P04;2. 0gKC1 ;甘露醇 60.Og;人血白蛋白1.Og;rhlL_lra50.Omg;灭菌注射用水至1000ml。上述公开的药物中甘 露醇遇冷易结晶，制剂不稳定，作为等渗剂活性不高，并且其在与磷酸缓冲溶液的作用下， 重组人白细胞介素-1受体诘抗剂活性不易保持。
[0006] 中国专利文献CN102210864A公开了 一种以rhlL-lra为主要活性成分的药物 组合物，其组成为：重组人白细胞介素-1受体拮抗剂20-80mg甘油10-120g，缓冲调节剂 50_140g;蛋白保护剂0. 4-8g;pH调节剂50-120g，用无菌水配制为1000毫升，渗透压在 250-450m0sm，PH值在5-9范围。并且上述药物组合物还包括重组人白细胞介素-8受体拮 抗剂或趋化素样因子1。所述的缓冲调节剂为磷酸盐缓冲剂、枸橼酸、枸橼酸钠、组氨酸盐缓 冲剂、苹果酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、硼酸钠、琥珀酸盐缓冲剂及乙酸盐缓冲剂，使用时 一种或一种以上的混合物；所述的蛋白保护剂为甘氨酸类，组氨酸、谷氨酸和赖氨酸等、及 白蛋白、膜联蛋白V、胶原蛋白中的一种或几种组合；所述的pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、硼 酸、三乙醇胺、乙酸、柠檬酸、磷酸盐中的一种或几种组合。上述公开的组合物将甘露醇替换 为甘油增加了等渗剂的活性，并增加了重组人白细胞介素-8受体拮抗剂或趋化素样因子 1，提高了重组人白细胞介素-1受体拮抗剂的活性。但是也因此含有的较多的蛋白质大分 子：蛋白保护剂中的膜联蛋白V和胶原蛋白，重组人白细胞介素-8受体拮抗剂和趋化素样 因子I，易引起眼部渗透压的改变和对眼部的的刺激，并且原料难得、成本较高、副作用大。
[0007] 上述公开的两种组合物或药物具有抗非感染性炎症的效果，在具有炎症症状存在 下使用，但是干眼症的症状不止是炎症，炎症只是中重度干眼症患者可能伴随的症状，但是 早期干眼症患者的泪管堵塞，泪腺无法正常分泌泪液，未表现出炎症作用。对于早期轻度或 者中重度无炎症的干眼症患者，上述两种组合物或药物长期使用会产生副作用。
[0008] 综上所述，目前由于不清楚治疗干眼症的作用机制，无法为该病治疗提供理论依 据，虽然临床用药和在研的药物很多，但是效果非常有限，且作用机理单一，往往仅能针对 部分受众暂时起效，目前为止没有一种药物得到广泛的认可，因此亟需一种治疗干眼症的 有效药物。
【发明内容】
[0009] 因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的治疗干眼症的药物效果非 常有限，作用机理单一，往往仅能针对部分受众暂时起效的缺陷，从而提供一种效果良好、 利用多种机理，适用范围广的用于治疗干眼症的药物组合物。
[0010] 本发明要解决的另一个技术问题在于克服现有技术中的用于治疗干眼症的药物 组合物长期使用具有一定的副作用的缺陷，从而提供一种用于治疗干眼症的副作用小的药 物组合物。
[0011] 因此，本发明的技术方案如下：
[0012] -种用于治疗干眼症的药物组合物，其每1000毫升中包括原料：
[0013] 重组人白细胞介素-1受体拮抗剂40_120mg;
[0014] 壳聚糖季铵盐50_250g;
[0015]聚乙二醇 5-20g;
[0016] 缓冲溶液 80_200g;
[0017] 用无菌水配制为1000毫升，渗透压在300-400m0sm，pH值在6. 5-8范围。
[0018] 上述用于治疗干眼症的药物组合物中，优选的，其每1000毫升中包括原料：
[0019] 重组人白细胞介素-1受体拮抗剂50-100mg;
[0020] 壳聚糖季铵盐100_150g;
[0021] 聚乙二醇 5-10g;
[0022] 缓冲溶液 100_150g;
[0023] 用无菌水配制为1000毫升，渗透压在300-400m0sm，pH值在6. 5-8范围。
[0024] 上述用于治疗干眼症的药物组合物中，最优的，其每1000毫升中包括原料：
[0025] 重组人白细胞介素-1受体拮抗剂50mg ;
[0026] 壳聚糖季铵盐120g ;
[0027]聚乙二醇10g ;
[0028] 缓冲溶液120g ;
[0029] 用无菌水配制为1000毫升，渗透压在300-400m0sm，pH值在6. 5-8范围。
[0030] 上述用于治疗干眼症的药物组合物中，所述缓冲溶液为磷酸缓冲溶液。
[0031] 上述用于治疗干眼症的药物组合物中，其制备过程包括步骤如下：
[0032] 按一定配比将壳聚糖季铵盐和聚乙二醇溶解于缓冲溶液中，并加入与磷酸缓冲溶 液等体积的水，冷却至4-8°C，搅拌调节溶液pH值至7. 0 ;将该溶液加热至37°C保温，形成 壳聚糖季铵盐水凝胶溶液；
[0033] 在配制的上述壳聚糖季铵盐水凝胶溶液中按比例加入重组人白细胞介素-1受体 拮抗剂，用无菌水定容，调节溶液的pH值为6.5-8. 0。
[0034] 上述用于治疗干眼症的药物组合物在制备用于治疗干眼症药物中的用途。
[0035] 本发明还提供了上述的重组人白细胞介素-1受体拮抗剂在制备用于治疗干眼症 药物中的应用
[0036] 本发明技术方案，具有如下优点：
[0037]1.本发明提供的用于治疗干眼症的药物组合物，加入水溶性的高分子壳聚糖季铵 盐，增加了组合物的粘性，更好的润滑眼表；其与重组人白细胞介素-1受体拮抗剂进行一 定程度的结合，在一定程度上保护了重组人白细胞介素-受体拮抗剂的活性，并且壳聚糖 季铵盐具有一定的抗菌性和组织相容性，能够使重组人白细胞介素-1受体拮抗剂得到更 好、更长时间的保存。
[0038] 2.本发明提供的用于治疗干眼症的药物组合物，通过水溶性壳聚糖季铵盐和聚乙 二醇相互作用，制备得到壳聚糖季铵盐水凝胶，季铵盐壳聚糖水凝胶能够与上皮细胞及其 粘液层发生作用，以保证重组人白细胞介素-1受体拮抗剂在有效的时间内发挥作用，可以 控制在较小用量的情况下达到较好的效果。
[0039] 3.本发明提供的用于治疗干眼症的药物组合物，减少了保护蛋白的使用，组合物 的原料易得、成本较低，副作用小。
[0040]4.本发明提供的重组人白细胞介素-1受体拮抗剂的新用途，重组人白细胞介 素-1受体拮抗剂对于各种程度的干眼症具有一定的效果，与现有的抗炎药物和人工泪液 相比，效果显著，为重组人白细胞介素-1受体拮抗剂找到了新的适应症，且治疗干眼症时 副作用小。
【具体实施方式】
[0041] 下面将结合【具体实施方式】对本发明的技术方案作进一步说明。
[0042] 用于实现本发明目的的rhlL-lra可以来自任何已知技术的不同制备过程或者市 售。
[0043] 实施例1
[0044] 本申请用于治疗干眼症的药物组合物的制备。
[0045]组合物A
[0046] 每1000毫升含有：
[0047] 重组人白细胞介素-1受体拮抗剂50mg ;
[0048] 0. 2M、pH为7. 0磷酸缓冲溶液120g;
[0049] 将重组人白细胞介素-1受体拮抗剂50mg溶于120g，0. 2M、pH为7. 0磷酸缓冲溶 液，用无菌水定容至l〇〇〇ml，调节溶液的pH值为7. 0。
[0050] 组合物B
[0051] 每1000毫升含有：
[0052] 重组人白细胞介素-1受体拮抗剂50mg ;
[0053] 壳聚糖季铵盐120g;
[0054] 0. 2M、pH为7. 0的磷酸缓冲溶液120g;
[0055] 将120g壳聚糖季铵盐溶解于120g，0. 2M、pH为7. 0的磷酸缓冲溶液中，并加入与 磷酸缓冲溶液等体积的水，冷却至4°C，搅拌调节溶液pH值至7. 0 ;将该溶液加热至37°C保 温，形成壳聚糖季铵盐水凝胶溶液；
[0056] 在配制的上述壳聚糖季铵盐水凝胶溶液中加入重组人白细胞介素-1受体拮抗剂 50mg，用无菌水定容至1000ml，