一种氟氧头孢钠脂质体冻干制剂及制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于头孢类药物制剂领域，特别是涉及一种氟氧头孢钠脂质体冻干制剂及 制备方法。
【背景技术】
[0002] 氟氧头孢钠，又名（6R，7R)-7-(2-((二氟甲基）硫）乙酰氨基）-3-(((1-(2-羟 乙基）-1Η-四唑-5-基）硫）甲基）-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0] 辛-2-烯-2-甲酸钠，由日本盐野义制药株式会社开发，为白色至浅黄白色粉末或冻干物。 众多有关其安全有效的资料均证明，该药对葡萄球菌、链球菌（肠球菌除外）、肺炎链球菌、 消化链球菌、卡他球菌、淋球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌以及拟杆 菌等都有抗菌活性，几乎不产生耐药性，而且肾毒性很低，可广泛用于临床各种感染性疾病 的防治。
[0003] 目前上市的氟氧头孢钠剂型均为无菌冻干粉针剂，临床使用时再溶解。由于本品 对温度、光照、湿度不稳定，在生产及运输、使用的时候极易引起质量变化，增加了临床用药 的不安全性。
[0004] 相较而言，脂质体具有稳定性高、包封率好等特点，通过将药物包封于膜材料内， 减少药物与环境的接触，从而可以解决氟氧头孢钠质量不稳定所引起的临床隐患。因此我 们提供了一种氟氧头孢钠脂质体冻干制剂及制备方法，以弥补传统冻干制剂的不足。
[0005] 制备脂质体的挑战在于选择适当的脂质体组成成分和制法。由于脂质体的性质如 稳定性、包封率等与脂质体的组成直接密切相关，而脂质体的组成与所要包封的药物性质 直接地密切相关。因此，药物成分的浓度及选择什么样的药用辅料形成具有良好品质的氟 氧头孢钠脂质体冻干制剂是本发明首要解决的问题。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种氟氧头孢钠脂质体冻干制剂及制备方法，以弥补传统 冻干制剂不足，提高药物稳定性，提高药物临床应用的范围。
[0007] 为了实现上述目的，本发明人进行了大量研究和实验，发现特定重量配比的氟氧 头孢钠、缓冲盐、赋形剂、中性磷脂、稳定剂、胆固醇能制成品质优异的氟氧头孢钠脂质体冻 干制剂，其中，作为药物活性成分的氟氧头孢钠的包封率高，脂质体粒径小且分布均匀，与 目前上市的氟氧头孢钠剂型均为无菌冻干粉针剂相比，本发明提供的氟氧头孢脂质体制剂 比上市的氟氧头孢钠制剂具有更好的稳定性，可以长期储存，疗效明显提高。
[0008] 本发明提供的一种氟氧头孢钠脂质体冻干制剂及制备方法，其特征是该制剂剂型 是脂质体冻干剂，其处方组成如下：
[0009] 氟氧头孢钠 0.5~1.0份 缓冲盐 1.0~2,0份 赋形剂 0.5~1.0份 中性磷脂 0.2~0.5份 稳定剂 0.1~0.3份 胆固醇 0.1~3.0份
[0010] 根据氟氧头孢钠在体循环中的保留时间和生物利用度，本发明中所述的氟氧头孢 钠脂质体冻干制剂，其每瓶单位剂量的氟氧头孢钠的规格为〇. 5g、0. 7g、l. 0g。
[0011] 由于磷酸盐和磷酸氢盐缓冲液与硼酸盐缓冲液或醋酸盐缓冲液相比具有较强的 缓冲能力，因此更能控制和保持氟氧头孢钠脂质体冻干制剂的pH值稳定性，从而具有更好 的稳定性。本发明提供的处方中，所选用的缓冲盐为磷酸盐或磷酸氢盐的一种或两种。相 对于1. 〇份的氟氧头孢钠而言，缓冲盐用量为1. 5~2. 0份时，具有最好的缓冲效果。
[0012] 由于甘露醇无吸湿性，干燥快，化学稳定性好，而且具有成形性好等特点。本发明 提供的处方中，所选用的赋形剂为甘露醇。相对于1. 〇份的氟氧头孢钠而言，赋形剂用量为 1. 0~1. 3份时，具有最好的效果。
[0013] 中性磷脂作为最为常用的膜材料，而且由于pH值对于氟氧头孢钠影响非常大，本 发明提供的处方中，所选用的中性磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双硬 脂酸卵磷脂的一种或多种。相对于1. 〇份的氟氧头孢钠而言，中性磷脂用量为〇. 4~0. 5 份时，所形成的氟氧头孢钠脂质体冻干制剂包封率高。中性磷脂用量过高则导致氟氧头孢 钠脂质体冻干制剂的稳定性差，过低则导致氟氧头孢钠脂质体容易泄漏。
[0014] 氯化钠或甘露醇是最为常用的稳定剂，因此本发明提供的处方中，所选用的稳定 剂为氯化钠或甘露醇的一种或两种。相对于1. 0份的氟氧头孢钠而言，稳定剂用量为0. 2~ 〇. 5份时，氟氧头孢钠脂质体稳定性好。
[0015] 作为常用的膜材料附加剂，胆固醇一般用来调节膜结构，改变电荷性质，如胆固醇 能使脂质体双分子层膜固化，从而减少自由基的生成，降低氧化水平，使脂质体稳定性显著 增强。本发明提供的处方中，所选用的胆固醇为医药级胆固醇。相对于1.0份的氟氧头孢 钠而言，胆固醇用量为0. 2~3. 0份时，氟氧头孢钠脂质体稳定性好。
[0016] 本发明提供的氟氧头孢钠脂质体冻干制剂制备方法，包括以下步骤：1、称取处方 量的氟氧头孢钠、赋形剂、稳定剂，搅拌溶解于注射用水，经微孔滤膜过滤，备用；2、将处方 量的中性卵磷脂、胆固醇溶解于有机溶剂中，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，即得 磷脂薄膜，所述的有机溶剂选自体积比为1:1的异丙醇和三氯甲烷的混合溶剂；3、称取适 量缓冲盐配制成缓冲盐溶液，加入磷脂薄膜中，振摇，搅拌使磷脂薄膜完全水化，用高质均 质器制备空白脂质体。加入上述混合水溶液中，40°C超声处理30min，得到所需粒径和均匀 度的氟氧头孢钠脂质体混悬液，定容，分装，置于冷冻干燥机内进行冻干，得到氟氧头孢钠 脂质体冻干制剂。其中，步骤3中的冻干工艺为：
[0017] a、预冻：将分装好的药液按5°C /min降温至_60°C，保温冷冻6h ;
[0018] b、升华：将预冻好的药液抽真空至20Pa，然后在6h内缓慢升温至_20°C，保温lh， 再在2h内缓慢升温至15°C ;
[0019] c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在2h内升温至25°C，保温抽干lh。
[0020] 本发明提供一种氟氧头孢钠脂质体冻干制剂及制备方法，通过将氟氧头孢钠、稳 定剂、赋形剂和中性卵磷脂、胆固醇的空白脂质体混合，超声处理后经过定容、分装、冷冻干 燥得到。通过该法制得的氟氧头孢钠脂质体冻干制剂包封率高、粒径均匀，克服了已有剂型 的不足，极大提高了制剂的稳定性，提高了药品质量，增强了药物临床应用的安全性。本发 明提供的脂质体制备方法采用常规的工艺设备，生产成本低，可以工业规模、高效率生产。
【具体实施方式】
[0021] 下面再以实施例方式对本发明作进一步说明，给出本发明的实施细节，但并不是 旨在限定本发明的保护范围。
[0022] 实施例1
[0023] 处方（100 瓶）：
[0024] 氟氧头孢钠 5% 磷酸钠 100g 甘露醇 50g 蛋黄卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂 20g 氯化钠 10g 胆固醇 10g
[0025] 制备过程：
[0026] (1)、称取氟氧头孢钠 50g、甘露醇50g、氯化钠 10g，搅拌溶解于注射用水400ml，经 0. 45 μ m微孔滤膜过滤，备用；
[0027] (2)、将蛋黄卵磷脂10g、双硬脂酸卵磷脂10g、胆固醇10g溶解于1200ml体积比为 1:1的异丙醇和三氯甲烷的混合溶剂中，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，即得磷脂 薄膜；
[0028] (3)、称取磷酸钠100g配制成400ml磷酸钠溶液，加入磷脂薄膜中，振摇，搅拌使 磷脂薄膜完全水化，用高质均质器制备空白脂质体。加入上述混合水溶液中，40°C超声处 理30min，得到所需粒径和均匀度的氟氧头孢钠脂质体混悬液，定容，分装，置于冷冻干燥机 内进行冻干：将分装好的药液按5°C /min降温至-60°C，保温冷冻6h，将预冻好的药液抽真 空至20Pa，然后在6h内缓慢升温至-20°C，保温lh，再在2h内缓慢升温至15°C，将升华完 毕阶段结束后的药物在2h内升温至25°C，保温抽干lh，得到氟氧头孢钠脂质体冻干制剂， 〇. 5g (氟氧头孢钠计）/瓶。
[0029] 实施例2
[0030] 处方（100 瓶）：
[0031] 氟氧头孢钠 70g 磷酸氢钠 105g 甘露醇 70g 大豆卵磷脂、双软脂酸卵磷脂 36g 氯化钠 20g 胆固醇 2:00g
[0032] 制备过程：
[0033] (1)、称取氟氧头孢钠70g、甘露醇70g、氯化钠20g，搅拌溶解于注射用水560ml，经 0. 45 μ m微孔滤膜过滤，备用；
[0034] (2)、将大豆卵磷脂18g、双软脂酸卵磷脂18g、胆固醇200g溶解于1800ml体积比 为1:1的异丙醇和三氯甲烷的混合溶剂中，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，即得 磷脂薄膜；
[0035] (3)、称取磷酸氢钠105g配制成560ml磷酸氢钠溶液，加入磷脂薄膜中，振摇，搅拌 使磷脂薄膜完全水化，用高质均质器制备空白脂质体。加入上述混合水溶液中，40°C超声处 理30min，得到所需粒径和均匀度的氟氧头孢钠脂质体混悬液，定容，分装，置于冷冻干燥机 内进行冻干：将分装好的药液按5°C /min降温至-60°C，保温冷冻6h，将预冻好的药液抽真 空至20Pa，然后在6h内缓慢升温至-20°C，保温lh，再在2h内缓慢升温至15°C，将升华完 毕阶段结束后的药物在2h内升温至25°C，保温抽干lh，得到氟氧头孢钠脂质体冻干制剂， 〇. 7g