一种氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于兽用抗生素制剂技术领域，具体涉及一种氟苯尼考肠溶口腔崩解制 剂，同时还涉及该制剂的制备方法。
【背景技术】
[0002] 氟苯尼考（Florfenicol)，为动物专用氯霉素类抗生素，广泛用于牛、猪、犬、鸡、鱼 等动物的呼吸道、消化道细菌感染性疾病。目前成功研制上市的氟苯尼考剂型有注射液、预 混剂、粉剂和溶液剂等剂型。
[0003] 为丰富氟苯尼考的剂型，更好地发挥该药的疗效，国内外研究学者将氟苯尼考制 成肠溶颗粒、肺或结肠靶向制剂、微囊、分散片及缓、控释制剂等。专利CN200920078173. X 公开了一种氟苯尼考肠溶颗粒，其制备方法将氟苯尼考和微晶纤维素、HPMC、PVP等混合而 制成药物层，并包覆在基丸上，再在其上包上包衣层和色衣层，制成肠溶制剂，解决了氟苯 尼考在胃酸中不稳定的问题。另一个专利CN200510016403. 6公开了一种畜禽使用的氟苯 尼考结肠靶向丸剂，其制备方法将氟苯尼考作为主药，采用空白小丸，分别包上药物层-氟 苯尼考、阻滞层、时滞层等，能够在畜禽结肠定位释放药物，对局部感染以及全身感染疗效 大大提高。还有专利CN201110089482. 9将氟苯尼考制成控释制剂，减少血药浓度的峰谷现 象，减少药物的毒副反应，拓宽氟苯尼考的使用范围。但目前尚未有氟苯尼考口腔崩解片的 相关报道。
[0004] 口腔崩解片是一种新型药物制剂形式，系指一种在口腔中不需要水（或少量水） 即崩解或溶解的片剂，该剂型在口腔中快速崩解、口感良好、容易吞咽、对口腔粘膜无刺激； 无需用水，在无水条件下可以正常服用，增加服药的方便性。在兽医临床，宠物如犬、猫及 一些小动物常使用普通片剂防治疾病，但由于普通片剂质硬、口感不佳，在口腔内含服时间 长，犬猫常有吞咽困难不愿服用的情况，甚至有时候被犬猫吐出来，因而无法达有效剂量； 有些食品小动物如仔猪、鸡、鸭等，在患病的情况下，往往食欲锐减甚至废绝，主动摄食能力 有限，此时若能应用口腔崩解片，那将利于服药并发挥疗效。
【发明内容】
[0005] 基于上述原因，本发明采用热熔挤出技术制备氟苯尼考肠溶固体分散体，使其在 胃中少量释放，减少药物对胃的刺激作用和药物在胃酸中不稳定的缺点，并使药物主要在 肠中溶解和释放，延长药效，然后制成口腔崩解片，其具有口感良好、崩解迅速、溶出快、月艮 用方便，提高患畜顺应性等优点。
[0006] 具体的，本发明所述氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂是先将氟苯尼考与肠溶载体按重 量比1 :2~4混合，再加入氟苯尼考与肠溶载体总重量0~10 %的增塑剂，进行肠溶处理 制成肠溶固体分散体，然后将肠溶固体分散体与辅料混合均匀后制备而得；所述辅料包括 水溶性填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂。
[0007] 固体分散体（SD)是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在 的分散系统。固体分散体的主要特点有：（1)载体使药物处在高度分散状态；（2)强亲水性 载体可增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度；难溶性载体可 延缓或控制药物释放；肠溶性载体可控制药物于小肠释放；（3)利用载体的包蔽作用，可延 缓药物的水解和氧化；(4)载体可掩盖药物的不良气味和刺激性。常用的固体分散体载体 材料可以分为三大类：（1)水溶性载体材料，包括聚乙二醇（PEG)、聚维酮（PVP)、表面活性 剂、有机酸、糖与醇等；（2)难溶性载体材料，包括纤维素、聚丙烯酸树脂等；(3)肠溶性载体 材料，包括纤维素类和聚丙烯酸树脂类等。
[0008] 作为上述氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂的进一步说明，是由以下重量份数比的成分 混合均匀后制备而得：肠溶固体分散体45~65份、水溶性填充剂20~45份、崩解剂5~ 20份、矫味剂1~3份、润滑剂0. 5~2份。
[0009] 以上所采用到的辅料为药剂学上可接受的辅料。具体的，所述水溶性填充剂选自 包括乳糖、糖醇类中的一种或一种以上组合；所述崩解剂选自包括交联聚乙烯吡咯烷酮、微 晶纤维素、低取代基羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或一种以 上组合；所述矫味剂选自包括阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖中的一种或一种以上组合；所述 润湿剂选自包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或一种以上组合。
[0010] 所述糖醇类包括甘露醇、木糖醇、山梨醇和赤鲜醇等。
[0011] 所述肠溶载体选自包括醋酸羟甲基丙基纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲 酸酯或Eudragit L100中的一种或一种以上组合。
[0012] 所述增塑剂选自包括邻苯二甲酸二乙酯、丙二醇中的一种或一种以上组合。
[0013] 以上所述水溶性填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂等辅料及肠溶载体、增塑剂均是 常用的制药原料，均能从市场上购买得到，在此不作详细介绍。
[0014] 为改变氟苯尼考的溶出特性，对原料氟苯尼考进行了肠溶处理，具体是采用挤出 机经熔融挤出工艺制备得肠溶固体分散体。
[0015] 热恪挤出技术（hot-melt extrusion, HME)，又称恪融挤出技术，是指应用单/双 螺杆挤出设备，使物料经历固体输送、熔融、熔体输送三阶段，在捏制器和螺杆元件的强力 剪切作用下，获得高度混合分散的成型产品。热熔挤出过程可在一台设备上实现混合、造粒 和成型制品，具有工序少、能耗低、成本低、产率高、连续化、可封闭式生产等特点。该技术在 提高难溶性药物溶出度，制备缓释、定位释放制剂、掩味制剂以及局部给药制剂方面具有突 破性的优势，已成为制剂技术药物传递系统中的一个新热点，尤其可贵的是制备工艺易于 实现工业化放大生产。
[0016] 作为上述氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂的进一步说明，所述制剂优选片剂，用量为 每单位剂量90~120mg。
[0017] 本发明同时提供了所述氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂的制备方法，具体过程包括以 下步骤：
[0018] (1)肠溶固体分散体的制备：将氟苯尼考、肠溶载体分别粉碎，过30~100目筛， 按重量比1:2~4混合，然后加入氟苯尼考与肠溶载体总重量0~10%的增塑剂，再混合均 匀，得物理混合物；选择螺杆直径11~16_的双螺杆挤出机，设定双螺杆挤出元件为单混 合捏块的螺杆元件，挤出机的熔融挤出温度为130-160°C，待温度升至设定值后，启动螺杆， 设定螺杆转速为50~150rpm/min，待转速稳定后将物理混合物加入挤出机内，经挤出机恪 融、剪切和输送，得挤出物；待挤出物冷却后，粉碎，过筛，保留30~50目的筛分物，即得；
[0019] (2)氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂的制备：将以下重量份数比的成分混合均匀：肠 溶固体分散体45~65份、水溶性填充剂20~45份、崩解剂5~20份、矫味剂1~3份、 润滑剂0.5~2份，压片，即得。
[0020] 本发明的氟苯尼考肠溶口腔崩解片可采用粉末直接压片法或湿法制粒工艺制备。 两种方法均可显著降低生产成本，大大提高崩解性和溶出度，设备要求低，可实现工业化生 产。其具体的制备方法为：（1)粉末直接压片法：取氟苯尼考肠溶固体分散体，加入填充剂、 崩解剂、矫味剂，混合均匀，然后加入润滑剂，混合均匀后，直接压片即得；（2)湿法制粒工 艺：取氟苯尼考肠溶固体分散体，加入填充剂、崩解剂、矫味剂，过筛，混合均勾，蒸馏水制软 材，16~24目筛制粒，40~60°C干燥0. 5~2. 5h，16~24目筛整粒，然后加入润滑剂，混 合均匀后，直接压片即得。
[0021] 本发明获得的氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂及其制备方法与现有技术相比具有以 下突出的有益效果：
[0022] (1)本发明采用热熔挤出技术制备肠溶性固体分散体，热熔挤出工艺技术先进，工 艺简单；混合无死角，安全无污染；分散效果好，药物损失少；集多种单元操作于一体，节省 空间和降低成本，适于工业化大规模生产。
[0023] (2)本发明制备的氟苯尼考肠溶固体分散体，在(λ lmol/L盐酸溶液（模拟胃酸） 中2h内释放小于10%，在pH 6. 8磷酸缓冲液（模拟肠液）中45min内释放超过75%，符 合肠溶制剂的研制要求。药物在胃中少量释放，减少了药物对胃的刺激性及药物在胃酸中 不稳定的缺点，药物主要在肠道溶解和释放，延长药效。
[0024] (3)本发明将氟苯尼考经肠溶处理后制成兽用口腔崩解片，选用甘露醇等为填充 剂，具有甘甜清凉的味道，再辅以适当的矫味剂，使得制成的口腔崩解片清凉微甜，改善口 感；选择优良的崩解剂、润滑剂，使制备的片剂符合崩解片通则的要求。因此，本发明片剂具 有快速崩解、口感良好、容易吞咽、提高动物服药的顺应性等优点，药物胃中释放少而主要 在肠内释放，减少药物对胃的副作用，延长药效；并且该工艺采用粉末直接压片法和湿法制 粒工艺制备，工艺简单易于控制，尤其适合工业化生产。
【附图说明】
[0025] 附图1是熔融挤出机的三种螺杆结构示意图。
[0026] 附图2是本发明实施例1中涉及的氟苯尼考药粉原料、物理混合物、肠溶固体